[發明專利]一種尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽水合物晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201810402877.1
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108530425A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 王勇;俞金泉
• 申請（專利權）人: 廣州科銳特生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;A61K31/454;A61P35/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及尼拉帕尼(2?[4?((3S)?3?哌啶基)苯基]?2H?吲唑?7?甲酰胺)對甲苯磺酸鹽的晶型A及其制備方法，本發明中的晶型A，其X?射線粉末衍射圖在2theta值為9.5±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和30.0±0.2°處有特征峰。本發明的尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽的晶型A具有極高的穩定性，無或者幾乎無引濕性，其性質穩定，不易變質，有利于維持藥效。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕尼)對甲苯磺酸鹽水合物晶型A及其制備方法。

背景技術

DNA損傷時刻伴隨著哺乳動物細胞，外因包括電離輻射、化學毒物，內因包括細胞自身代謝產物刺激、DNA自身化學鍵斷裂等，平均每個細胞每天發生的損傷次數可達數以萬計。如不能及時、精確地修復DNA損傷會導致基因組不穩定，而基因組不定是癌變的重要特征。DNA損傷修復機制對于維持基因組的穩定性具有十分重要的作用。放療和很多抗腫瘤藥物都是通過損傷DNA來達到殺滅腫瘤細胞的目的，但腫瘤細胞能夠激活自身DNA的損傷修復機制進行修復，從而導致其對藥物和放療產生抗性，在腫瘤細胞中確實也檢測到DNA修復酶的過度表達。因此阻斷DNA修復通路是腫瘤治療的一個重要途徑。

PARP和BRCA是細胞內兩種重要的DNA修復機制，前者主要修復DNA單鏈損傷，后者主要修復DNA雙鏈損傷，雙重守護細胞健康，保證細胞內DNA損傷得到及時修復而避免癌變。PARP和BRCA任一修復機制失靈，損傷DNA會在細胞內累積導致癌變，累積過度也會導致癌細胞死亡。有些人由于先天或后天原因，BRCA基因發生突變而失去活性，細胞內會因為損傷DNA累積導致癌癥風險升高，特別是乳腺癌和卵巢癌風險。而BRCA突變型癌細胞由于BRCA失活，DNA損傷修復變得非常依賴于PARP，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。

尼拉帕尼化學名為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰，是由Tesaro公司研發的一種口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能抑制細胞對DNA損傷的修復，主要針對有BRCA突變的癌癥，例如卵巢癌和乳腺癌。2016年3期臨床試驗結果表明，對于鉑類藥物化療敏感復發后經再次含鉑化療獲得完全或部分緩解的患者，使用尼拉帕尼維持治療相較于安慰劑對照治療，在延緩疾病進展方面的療效幾乎翻2番，提升到近4倍。

目前文獻報道尼拉帕尼對甲磺酸鹽(Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227)的合成路線如下：

化合物3和叔丁胺通過縮合反應得到酰胺中間體4，再和化合物2通過銅催化的偶聯反應得到中間體5，經脫保護，形成對甲苯磺酸鹽粗品。

發明內容

本發明目的在于提供一種2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽水合物晶型及其方法和制備方法。

一方面，本發明提供的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽水合物晶型，我們命名為晶型A，其結構式如式I所示：

其X-射線粉末衍射圖譜中包含以下2theta角測定的特征峰：13.2±0.2°、15.1±0.2°、21.0±0.2°和30.0±0.2°。

更具體地，其X-射線粉末衍射圖譜中包含以下2theta角測定的特征峰：9.5±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和30.0±0.2°。

更具體地，其具有說明書附圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。