[發明專利]一種吉西他濱中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810402037.5
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108484563B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 王福軍;汪東海;劉玉坤;盧文才;付自強
• 申請（專利權）人: 江蘇八巨藥業有限公司
• 主分類號: C07D317/30
• 分類號: C07D317/30
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 盧鴛鳳

本發明涉及一種吉西他濱中間體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。為了解決現有的反應劇烈且收率不穩定的問題，提供一種吉西他濱中間體的制備方法，該方法包括在溶媒一中使二氟溴乙酸乙酯與活性鋅粉進行反應得有機鋅中間態的反應液，再加入碘粉；將丙酮叉甘油醛加入到溶媒二中得到相應的丙酮叉甘油醛的溶液；將有機鋅中間態的反應液與丙酮叉甘油醛的溶液分別同步泵入微通道反應器進行縮合反應，得流出液，再經酸化，得到相應的產物吉西他濱中間體。本發明能夠實現有效避免反應劇烈的問題，實現反應溫和且產物收率高的效果。

技術領域

本發明涉及一種吉西他濱中間體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。

背景技術

鹽酸吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝性抗癌藥，對人白細胞和人腫瘤異種移植有較好的抑制作用，而2’-脫氧-2’，2’-二氧呋喃糖作為吉西他濱的重要中間體，在合成過程中起的關鍵性的作用。現有技術中對于制備該關鍵中間體通常是采用Reformatsky反應，以丙酮叉甘油醋與二氟溴乙酸乙酯在金屬鋅的催化作用下一鍋法混合在一起在反應釜內進行反應。如中國專利申請(公開號：CN102617678B)公開了一種鹽酸吉西他濱的制備方法，具體公開了該關鍵中間體的制備方法，通過在惰性溶劑中，使BrF₂CCOOC₂H₅與丙酮叉甘油醋滴加到經活化的Zn粉三甲基氯硅烷體系中進行Reformatsky反應得到相應的吉西他濱中間體2’-脫氧-2’，2’-二氧呋喃糖。然而，雖然，該反應將各原料混合一起投入反應釜內完成，但是，由于該Reformatsky反應劇烈，對溫度和操作的要求特別高，同時，需在回流或微沸的溫度條件下，即使采用滴加方式也很容易導致反應失控、引發爆炸等安全隱患，操作難度系數較大，且該反應的產物收率也較低，不利于工業化生產。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種吉西他賓中間體的制備方法，解決的問題是如何實現避免反應劇烈和提高產物收率。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，該方法包括：

A、在溶媒一中使式Ⅱ化合物二氟溴乙酸乙酯與活性鋅粉進行反應，得到式Ⅲ化合物有機鋅中間態的反應液，再向反應液中加入催化量的碘粉；

B、將式Ⅳ化合物丙酮叉甘油醛加入到溶媒二中溶解，得到相應的丙酮叉甘油醛的溶液；

C、將式Ⅱ化合物有機鋅中間態的反應液與丙酮叉甘油醛的溶液分別同步泵入微通道反應器進行縮合反應，得到含相應產物的流出液，再經酸化處理，得到相應的產物式Ⅰ化合物吉西他濱中間體；