[發(fā)明專利]一種吉西他濱中間體的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810402037.5 | 申請日： | 2018-04-28 |
| 公開（公告）號： | CN108484563B | 公開（公告）日： | 2019-09-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王福軍;汪東海;劉玉坤;盧文才;付自強 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇八巨藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D317/30 | 分類號： | C07D317/30 |
| 代理公司： | 臺州市方信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33263 | 代理人： | 盧鴛鳳 |
| 地址： | 224555 江蘇省鹽*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 吉西他濱 丙酮叉 甘油醛 制備 有機鋅 中間態(tài) 溶媒 收率 二氟溴乙酸乙酯 藥物中間體合成 通道反應(yīng)器 活性鋅粉 縮合反應(yīng) 流出液 酸化 | ||
1.一種吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，該方法包括：
A、在溶媒一中使式Ⅱ化合物二氟溴乙酸乙酯與活性鋅粉進(jìn)行反應(yīng)，得到式Ⅲ化合物有機鋅中間態(tài)的反應(yīng)液，再向反應(yīng)液中加入催化量的碘粉；
B、將式Ⅳ化合物丙酮叉甘油醛加入到溶媒二中溶解，得到相應(yīng)的丙酮叉甘油醛的溶液；
C、將式Ⅲ化合物有機鋅中間態(tài)的反應(yīng)液與丙酮叉甘油醛的溶液分別同步泵入微通道反應(yīng)器進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到含相應(yīng)產(chǎn)物的流出液，再經(jīng)酸化處理，得到相應(yīng)的產(chǎn)物式Ⅰ化合物吉西他濱中間體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟A中所述碘粉的加入量為二氟溴乙酸乙酯加入量的0.01wt％～0.03wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟C中所述縮合反應(yīng)的溫度為15℃～35℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟C中所述有機鋅中間態(tài)的反應(yīng)液和丙酮叉甘油醛的溶液的流速按照同步泵入微通道反應(yīng)器中的有機鋅中間態(tài)與丙酮叉甘油醛的摩爾比為1：1.0～1：1.2的用量控制。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟C中所述縮合反應(yīng)在微通道反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)停留時間為20秒～200秒。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟A中所述溶媒一選自四氫呋喃、二氯甲烷和丙酮中的一種或幾種；步驟B中所述溶媒二選自四氫呋喃、二氯甲烷和丙酮中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟A中所述的溶媒一和步驟B中所述的溶媒二相同。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，步驟A中所述反應(yīng)的溫度為40℃～45℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述吉西他濱中間體的制備方法，其特征在于，還包括向流出液中加入甲基叔丁基醚，再采用鹽酸調(diào)pH值至3-4進(jìn)行酸化處理，然后經(jīng)過靜置、分層，再將收集的有機相進(jìn)行脫溶得到相應(yīng)的產(chǎn)物式Ⅰ化合物吉西他濱中間體。
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