[發明專利]一種咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法

在審

• 申請號: 201810389117.1
• 申請日: 2018-04-27
• 公開（公告）號: CN108794356A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 張銳;雷玉平;汪黎明;吳偉偉;李健雄
• 申請（專利權）人: 湖北泓肽生物科技有限公司
• 主分類號: C07C303/22
• 分類號: C07C303/22;C07C309/15
• 代理公司: 武漢惠創知識產權代理事務所(普通合伙) 42243
• 代理人: 童思明

1.一種咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)有機堿和雙氨基保護的鳥氨酸溶于有機溶劑中，在-10—10℃滴加氯甲酸乙酯或者氯甲酸異丁酯，所述雙氨基保護的鳥氨酸、有機堿和氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯的摩爾比為1.0：1.0-3.0:1.0-3.0，生成中間體A，其結構式為：

其中,R₁為Boc、Cbz或苯酐，R₂為CH₃或者CH(CH₃)CH₃；

(2)牛磺酸溶解在堿性水溶液中，滴加至步驟(1)得到的反應液中，于15℃以下反應，所述牛磺酸與雙氨基保護的鳥氨酸的摩爾比為1.0-2.0:1.0，生成中間體B，其結構式為：

；

(3)中間體B脫氨基保護后，生成產物C，其結構式為：

。

2.根據權利要求1所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。

3.根據權利要求1所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述有機堿選自三甲胺、三乙胺或N、N-二異丙基乙胺。

4.根據權利要求1所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)具體包括：

牛磺酸溶解在堿性水溶液中，滴加至步驟(1)得到的反應液中，保持15℃以下反應1小時以上，反應完全后，靜置分液，水相用酸調節pH至2-3，濃縮至油狀物加入極性溶劑1析晶，抽濾得到中間體B。

5.根據權利要求4所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述堿性水溶液選自20-30wt%的氫氧化鈉溶液或20-30wt%的氫氧化鉀溶液。

6.根據權利要求4所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述極性溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇或兩種混合。

7.根據權利要求1所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步驟(3)具體包括：

當原料為雙Boc鳥氨酸時，中間體B與酸混合后，20-50℃反應1小時以上，反應結束后，濃縮至油狀物，加入極性溶劑2，用堿調節pH至7.0-8.0析晶，抽濾得到粗品；所述極性溶劑2選自甲醇、乙醇、異丙醇或兩種混合，所述堿選自氨水、三乙胺或N、N-二異丙基乙胺。

8.根據權利要求1所述的咸味肽鳥氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步驟(3)具體包括：

當原料為雙苯酐鳥氨酸時，中間體B與溶劑、水合肼混合后升溫至20-95℃，反應2小時以上，反應結束后用酸調節pH至4.1-4.8，抽濾，母液濃縮至油狀物加入極性溶劑2，用堿調pH至7.0-8.0析晶，抽濾得到粗品；所述極性溶劑2選自甲醇、乙醇、異丙醇或兩種混合；所述堿選自氨水、三乙胺或N、N-二異丙基乙胺。