[發明專利]從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法

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• 申請號: 201810384779.X
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108822131A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 王啟斌;田偉;路銳;陳琪;張華秀;侯瑞峰;劉宏飛
• 申請（專利權）人: 國藥集團威奇達藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 喬雪微;劉依云

本發明涉及氨芐西林制備領域，公開了從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法，該方法包括：(1)在0?10℃的溫度條件下，將所述反應產物通過40?100目的篩網，得到含有氨芐西林的濾出液和含有酶的截留物；(2)將所述濾出液的pH用酸調節至0.5?2進行溶清，溶清后進行固液分離，得到含有氨芐西林的液相；(3)將所述液相的pH用堿調節至3.5?5.5進行結晶，得到含有氨芐西林晶體的晶漿液。通過本發明的方法制備的氨芐西林產品流動性好，且產品收率高。

技術領域

本發明涉及氨芐西林的制備領域，具體涉及一種從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法。

背景技術

氨芐西林化學名為(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水化合物。是一種最常用的半合成青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素。

氨芐西林的制備方法包括化學合成法和酶促合成法。化學合成的方法存在反應步驟長，三廢產生量高，過程大量使用化學溶劑的缺點。近年來隨著綠色合成理念在藥物制備工業中的普及應用和氨芐西林酶合成工藝水平的發展，酶法合成氨芐西林已經成為制備氨芐西林的主要方法。

酶法合成氨芐西林技術主要工藝路線為6-氨基青霉素烷酸(6-APA)與D-苯甘氨酸甲酯或其鹽在合成用固定化青霉素酰化酶的催化作用下合成氨芐西林，再經過分離酶、結晶、干燥后得到氨芐西林成品。在酶法合成氨芐西林實踐中仍存在一些問題，如專利CN103805672提供了6-APA與D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽合成氨芐西林的工藝方法，但該方法最終產品收率有待進一步提高，且流動性較差。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術存在的上述問題，提供一種從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法，該方法制備的氨芐西林產品流動性好，且產品收率高。

為了實現上述目的，本發明提供一種從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法，該方法包括：

(1)在0-10℃的溫度條件下，將所述反應產物通過40-100目的篩網，得到含有氨芐西林的濾出液和含有酶的截留物；

(2)將所述濾出液的pH用酸調節至0.5-2進行溶清，溶清后進行固液分離，得到含有氨芐西林的液相；

(3)將所述液相的pH用堿調節至3.5-5.5進行結晶，得到含有氨芐西林晶體的晶漿液。

優選地，步驟(3)中，在用堿對所述濾液進行pH值調節前，該方法還包括向所述濾液中加入晶種；在該情況下，步驟(3)包括：

(3a)將所述液相與所述晶種接觸，同時用堿將其pH調節至3.5-4.5，以對部分所述液相進行結晶，得到第一結晶產物；

(3b)將所述第一結晶產物與結晶體系分離，之后繼續對剩余部分所述液相進行結晶，得到第二結晶產物；

(3c)將所述第一結晶產物和第二結晶產物合并，并用堿將合并后的結晶產物的pH調節至4.5-5.5，得到含有氨芐西林晶體的晶漿液。

通過上述技術方案，本發明能夠取得如下的有益效果：

1、本發明在低溫下進行酶與氨芐西林的分離，因此，通過該方法，氨芐西林損耗較小，有利于提升產品收率和產品質量。

2、酶反應結束后降低體系溫度，可以有效地降低生成物氨芐西林在母液中的溶解度，降低出料過程母液中產品的濃度，這有利于抑制產品降解，達到提升產品收率的效果。

3、通過降低分離酶操作過程的溫度可以有效地抑制酶的活性，尤其是水解活性，對酶分離過程中抑制氨芐西林降解有明顯作用。

4、本發明方法得到的產品的流動性較好。