[發明專利]從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法

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• 申請號: 201810384779.X
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108822131A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 王啟斌;田偉;路銳;陳琪;張華秀;侯瑞峰;劉宏飛
• 申請（專利權）人: 國藥集團威奇達藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 喬雪微;劉依云

1.一種從酶法制備氨芐西林的反應產物中分離氨芐西林的方法，其特征在于，該方法包括：

(1)在0-10℃的溫度條件下，將所述反應產物通過40-100目的篩網，得到含有氨芐西林的濾出液和含有酶的截留物；

(2)將所述濾出液的pH用酸調節至0.5-2進行溶清，溶清后進行第一固液分離，得到含有氨芐西林的液相；

(3)將所述液相的pH用堿調節至3.5-5.5進行結晶，得到含有氨芐西林晶體的晶漿液。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，所述溫度為0-8℃，優選為0-6℃。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，步驟(3)中，在用堿對所述濾液進行pH值調節前，該方法還包括向所述濾液中加入晶種；

優選的，相對于1L的所述反應產物，所述晶種的加入量為0.5-1.5g。

4.根據權利要求3所述的方法，其中，步驟(3)包括：

(3a)將所述液相與所述晶種接觸，同時用堿將其pH調節至3.5-4.5，以對部分液相進行結晶，得到第一結晶產物；

(3b)將所述第一結晶產物與結晶體系分離，并繼續對剩余液相進行結晶，得到第二結晶產物；

(3c)將第一結晶產物和第二結晶產物合并，并用堿將合并后的結晶產物的pH調節至4.5-5.5，得到含有氨芐西林晶體的晶漿液；

優選的，部分液相的體積不超過全部液相的體積的50％。

5.根據權利要求1-4中任意一項所述的方法，其中，該方法還包括：

(4)將所述含有氨芐西林晶體的晶漿液的溫度降低至0-5℃，并維持0.1-3小時以進行養晶；

(5)將步驟(4)所得產物進行固液分離，得到氨芐西林晶體。

6.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟(1)中，該方法還包括：用0-10℃的水對所述含有酶的截留物進行洗滌，并通過40-100目的篩網，得到洗滌液，其中，所述洗滌液作為部分濾出液。

7.根據權利要求1所述的方法，其中，在使用酸對所述濾出液的pH值調節前，該方法還包括，將所述濾出液進行第二固液分離，得到含有氨芐西林的固相和母液，并將所述母液與所述含有酶的截留物混合并通過40-100目的篩網，得到含有氨芐西林的液相；之后將所述含有氨芐西林的固相和所述含有氨芐西林的液相混合，得到混合液，并使用酸對所述混合液的pH值進行調節。

8.根據權利要求7所述的方法，其中，對所述濾出液進行固液分離的溫度為0-10℃。

9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述反應產物的制備方法包括：在反應溫度下，將青霉素?；浮?-APA、苯甘氨酸衍生物以及水接觸進行反應，得到所述反應產物。

10.根據權利要求1所述的方法，其中，所述反應產物的制備方法包括：將青霉素?；?、6-APA以及水接觸，并將接觸產物的溫度調節至反應溫度，之后向所述接觸產物中加入苯甘氨酸衍生物進行反應，得到所述反應產物。