[發明專利]一鍋法制備塞來昔布的方法

有效

• 申請號: 201810383733.6
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108558759B
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 布彬彬;張坤;王仕川;褚杰;趙旭東;李保勇
• 申請（專利權）人: 山東安信制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種一鍋法制備塞來昔布的方法。該方法為：在乙二胺存在下，將對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，無需其他溶劑，在40℃?80℃反應至反應完全，得到中間體DO的反應液；將上述反應液加入醇類溶劑，再加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽，然后加入無機酸調節pH值至3?6，控制料液溫度為50℃?80℃反應至反應完全；反應完畢后加水，降溫至10?30℃析晶，抽濾得到塞來昔布粗品；粗品甲醇溶解，然后將料液滴加入水中，滴加過程控制料液溫度為40?50℃，滴畢降溫至10?30℃析晶，抽濾得到塞來昔布成品。利用上述方法制備的產品總收率大于85％，經HPLC檢測純度≥99.90％。

技術領域

本發明涉及一種塞來昔布的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

塞來昔布，化學名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；結構式如下。塞來昔布是新一代非甾體抗炎鎮痛藥，通過選擇性抑制環氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成，達到抗炎癥、鎮痛的效果。由于塞來昔布不會抑制具有胃腸道保護作用的生理酶——環氧化酶-1(COX-1)，它的胃腸道不良反應風險明顯低于傳統非甾體抗炎鎮痛藥。

塞來昔布的制備方法主要是對甲基苯乙酮與三氟乙酸酯經Claisen縮合得β-二酮中間體，然后與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽環合制得塞來昔布，化學反應方程式如下所示。如文獻[J Med Chem，1997,40(9)：1347-1365]中報道的塞來昔布的制備方法就是采用此方法，該方法的缺點是：收率低，反應時間較長；由于中間體沒有進行分離純化，雜質較多；有蒸餾、萃取、洗滌、干燥等繁瑣步驟；有重結晶步驟而且使用混合溶液價格昂貴且較難回收。

中國專利CN103570622A公開了一種制備塞來昔布的方法，該方法使用N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在甲醇鈉的作用下，對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反應生成β-二酮中間體，并在N,N-二甲基甲酰胺中與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽反應形成塞來昔布，化學方程式如下所示。該方法的缺點是所得產品純度偏低，晶型較細，容易結塊；使用N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，價格較貴，該溶劑沸點較高，難以回收利用，且容易造成產品溶劑殘留不合格。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一鍋法制備塞來昔布的方法。該方法中間體DO制備使用堿性較弱的乙二胺替代現常用的醇鈉等強堿，且無需采用溶劑，反應更緩和，副產物較少；精制采用反滴加的方式將料液滴入水中，除雜效果相比正向加入更優；采用了“一鍋煮”的方法，減少了中間環節的提純和處理過程，簡化了工藝操作。利用本發明制出來的產品總收率大于85％，經HPLC檢測純度≥99.90％。

本發明的技術方案是：一鍋法制備塞來昔布的方法，其特征是，包括以下步驟：

1)在乙二胺存在下，將對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，無需其他溶劑，在40℃-80℃反應至反應完全，得到中間體DO的反應液；

2)將上述反應液加入醇類溶劑，再加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽，然后加入無機酸調節pH值至3-6，控制料液溫度為50℃-80℃反應至反應完全；反應完畢后加入水，降溫至10-30℃析晶，抽濾得到塞來昔布粗品；

3)塞來昔布粗品甲醇溶解，然后將料液滴加入水中，滴加過程控制料液溫度為40-50℃，滴畢降溫至10-30℃析晶，抽濾得到塞來昔布成品。

反應路線如下：

其中，

步驟1)中對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯、乙二胺的摩爾比為1：(1-5)：(1-3)，優先選1：(1.2-1.5)：(1.5-2.0)。