[發(fā)明專利]具有ROCK激酶抑制作用的黃酮類衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810382906.2
• 申請(qǐng)日: 2018-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108558810B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/22
• 分類號(hào): C07D311/22;C07D311/36;C07D413/12;C07D405/12;C07D417/12;C07D215/227;C07D317/64;C07D319/18;C07C237/40;C07C255/57;A61K31/352;A61K31/422;A61K31/427
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發(fā)明涉及具有ROCK激酶抑制作用的黃酮類衍生物，屬于有機(jī)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有的青光眼治療藥物效果欠佳，尤其是針對(duì)正常眼壓的青光眼缺乏有效的治療藥物；治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物如康博西普、雷尼單抗只能應(yīng)用于疾病的晚期階段，對(duì)于疾病早期無(wú)效，而且長(zhǎng)期使用會(huì)破壞VEGF對(duì)正常視網(wǎng)膜組織的保護(hù)作用。解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案是提供了式Ⅰ所示的化合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有顯著的ROCK激酶抑制作用，能夠有效降低眼壓、保護(hù)視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、降低視網(wǎng)膜活性氧水平以及抑制視網(wǎng)膜血管新生，為臨床治療青光眼及糖尿病視網(wǎng)膜病變提供了一種新的用藥選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有ROCK激酶抑制作用的黃酮類衍生物，屬于有機(jī)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

ROCK激酶屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，分為ROCK I(ROCKβ)和ROCKII(ROCKα)。ROCK激酶在細(xì)胞有絲分裂粘附、細(xì)胞骨架調(diào)整、肌肉細(xì)胞收縮、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)等一系列細(xì)胞生命活動(dòng)中起著重要作用。研究表明，ROCK激酶與多種疾病有關(guān)，包括高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病、炎癥、自身免疫疾病、肺部疾病和眼科疾病等。

現(xiàn)有針對(duì)青光眼主要圍繞促進(jìn)房水外流或者減少房水生成從而達(dá)到降低眼壓的效果，比如促進(jìn)房水外流的前列腺素衍生物拉坦前列腺素，或是減少房水生成的β腎上腺素受體阻滯劑噻嗎諾爾等，但是在臨床上依然出現(xiàn)一些正常眼壓的青光眼病例，并且臨床上對(duì)青光眼的闡述是不同原因造成進(jìn)行性的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失、視盤(pán)進(jìn)行性凹陷、視野損害，這些都提示開(kāi)發(fā)青光眼藥物除了能減低眼壓外，更為重要的是能夠保護(hù)到視神經(jīng)。2017年Nourinia R等在英國(guó)眼科學(xué)中報(bào)道，ROCK抑制劑可以通過(guò)調(diào)節(jié)小梁網(wǎng)中的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、細(xì)胞外基質(zhì)以及Schemms管內(nèi)皮細(xì)胞功能來(lái)減低眼壓，同時(shí)，抑制Rho/ROCK可以增加視乳頭血流量、維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞生成，促進(jìn)軸突再生，證明Rho/ROCK信號(hào)通路在青光眼治療中的重要作用。因此，開(kāi)發(fā)ROCK激酶抑制劑是治療青光眼的新靶標(biāo)。

現(xiàn)有針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物主要是抗VEGF的抗體，如康博西普、雷尼單抗，但是這些藥物都用于疾病的晚期階段即視網(wǎng)膜血管新生階段，對(duì)于疾病早期沒(méi)有有效的藥物，并且長(zhǎng)期應(yīng)用抗VEGF藥物可能會(huì)破壞VEGF對(duì)正常視網(wǎng)膜組織的保護(hù)作用。Nourinia R等在ROCK inhibitors for the treatment of ocular diseases一文中也報(bào)道，糖尿病視網(wǎng)膜病變會(huì)激活Rho/ROCK通路，并且會(huì)造成視網(wǎng)膜血管的白細(xì)胞黏附，微血管瘤形成，視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層變薄，這些都是糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期癥狀，同時(shí)，在疾病的發(fā)生階段活性氧水平會(huì)顯著提高，而抑制Rho/ROCK通路這些癥狀都會(huì)改善；更為重要的是抑制Rho/ROCK通路，也會(huì)改善疾病晚期階段血管新生的現(xiàn)象。因此，開(kāi)發(fā)ROCK激酶抑制劑并用于糖尿病視網(wǎng)膜病變疾病在臨床上具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供具有ROCK激酶抑制作用的黃酮類衍生物。

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示的化合物：

其中，R₁選自苯基或取代的苯基；

X、Y獨(dú)立選自

R₂選自烷基、烯基、芳基或取代的芳基。

其中，與Y相連的N原子任選地連接于苯環(huán)任意位置。

進(jìn)一步地，式Ⅰ所示的化合物為：

其中，R₁₁～R₁₈獨(dú)立選自H、鹵素、烷基或鹵素取代的烷基。

優(yōu)選地，R₁₁～R₁₈獨(dú)立選自H、鹵素、C1～C6烷基或鹵素取代的C1～C6烷基。