[發明專利]一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法

有效

• 申請號: 201810382691.4
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108440319B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 李楷;亢興龍;應忠華;高永田;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/10;C07C227/16;C07C229/22
• 代理公司: 成都創新引擎知識產權代理有限公司 51249
• 代理人: 柴越

本發明公開了一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法,屬于化學合成領域。本發明以甘氨酸衍生物為起始原料，通過縮合、取代、脫保護和水解四步反應，提供了一條全新的鹽酸氨基乙酰丙酸合成路線，此合成方法路線短，操作簡單且收率高，適于大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法。

背景技術

在醫學領域，5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其酯類衍生物是光動力治療的重要光敏診斷試劑，也可用于痤瘡、光化性角化病、各種皮膚病等的臨床治療；在農業領域，其可以作為植物生長調節劑、農藥和殺蟲劑；在化妝品領域，其可以治療唑瘡和促進毛發生長等。因此，5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其酯類衍生物具有良好的市場需求和廣闊的應用前景。

關于5-ALA的合成方法，文獻報道較多。專利CN102649768公開了如下路線：

專利JP2005272360報道了以丁二酸酐為原料合成5-ALA的方法,路線如下：

專利JP093164也報道了以丁二酸酐為原料制備5-ALA的方法，所用路線如下：

已有的文獻報道方法存在著諸多問題，原料昂貴、中間體難以分離純化、收率低、無法大規模化生產，嚴重制約了5-ALA及其衍生物的應用。

發明內容

針對上述存在的問題，本發明提供一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法,以甘氨酸衍生物為起始原料，通過縮合、取代、脫保護和水解步驟，提供一條全新的鹽酸氨基乙酰丙酸合成路線，此合成方法路線短，操作簡單，收率高，適于大規模工業化生產。

本發明采用的技術方案如下：

一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其合成路線如下：

其中，R₁為氨基保護基，包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基和苯甲酰基中的一種；R₂為甲基和乙基中的一種；R₃為甲基、乙基、叔丁基和芐基；X為鹵素中的一種。

所述的制備方法為：

(1)在氯化鎂和N,N'-羰基二咪唑的作用下，溶于有機溶劑的化合物A與丙二酸單酯甲鹽進行縮合反應，經萃取、濃縮得化合物B；

(2)將化合物B與化合物C分別溶于有機溶劑，在堿的作用下發生取代反應，經萃取、濃縮得化合物D；

(3)將化合物D溶于有機溶劑，通入氯化氫進行水解反應，經攪拌析晶、過濾得化合物E；

(4)將化合物E溶于鹽酸，升溫回流至反應結束后，經萃取，濃縮得鹽酸氨基乙酰丙酸。

進一步地，所述步驟(1)中所述化合物A、氯化鎂、N,N'-羰基二咪唑和丙二酸單酯鉀鹽的當量比為1：1～2：1～1.5：1～1.5；所述步驟(1)中所述化合物A、有機溶劑和萃取劑的質量比為1：5～10：5～10。

進一步地，所述步驟(1)中所述有機溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和乙腈中的至少一種。

進一步地，所述步驟(1)中所述丙二酸單酯鉀鹽為丙二酸單甲酯鉀鹽和丙二酸單乙酯鉀鹽中的一種。

具體地，步驟(1)的操作為：在室溫下，將化合物A置于有機溶劑中，攪拌溶解，加入氯化氯化鎂和N,N'-羰基二咪唑；再分批加入丙二酸單酯鉀鹽，升溫至45～50℃回流至反應完全，濃縮，加水，用萃取劑多次萃取，進行有機相水洗，濃縮，得到化合物B。