[發明專利]一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法

有效

• 申請號: 201810382691.4
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108440319B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 李楷;亢興龍;應忠華;高永田;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/10;C07C227/16;C07C229/22
• 代理公司: 成都創新引擎知識產權代理有限公司 51249
• 代理人: 柴越

1.一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，合成路線如下：

其中，R₁為氨基保護基，包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基和苯甲酰基中的一種；R₂為甲基和乙基中的一種；R₃為甲基、乙基、叔丁基和芐基；X為鹵素中的一種；

所述的制備方法為：

(1)在氯化鎂和N,N'-羰基二咪唑的作用下，溶于有機溶劑的化合物A與丙二酸單酯鉀鹽進行縮合反應，經萃取、濃縮得化合物B；

(2)將化合物B與化合物C分別溶于有機溶劑，在堿的作用下發生取代反應，經萃取、水洗，濃縮得化合物D；

(3)將化合物D溶于有機溶劑，通入氯化氫進行水解反應，經攪拌析晶、過濾得化合物E；

(4)將化合物E溶于鹽酸，升溫回流至反應結束后，經萃取，濃縮得鹽酸氨基乙酰丙酸。

2.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(1)中所述化合物A、氯化鎂、N,N'-羰基二咪唑和丙二酸單酯鉀鹽的當量比為1：1～2：1～1.5：1～1.5；所述步驟(1)中所述化合物A、有機溶劑和萃取劑的質量比為1：5～10：5～10。

3.如權利要求2所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(1)中所述有機溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和乙腈中的至少一種。

4.如權利要求2所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(1)中所述丙二酸單酯鉀鹽為丙二酸單甲酯鉀鹽和丙二酸單乙酯鉀鹽中的一種。

5.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述化合物B與堿的當量比為1：1.8～3；所述步驟(2)中所述化合物B與化合物C的當量比為1:1.1～1.5；所述步驟(2)中所述化合物B與萃取劑的質量比為1：5～10。

6.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述堿包括氫化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和氫氧化鈉中的至少一種；所述步驟(2)中所述水洗所用溶劑為碳酸氫鈉和碳酸氫鉀水溶液中的至少一種；所述步驟(2)中所述有機溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種。

7.如權利要求1和5中的任一項所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述化合物C為溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯和溴乙酸芐酯。

8.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述化合物D與有機溶劑的質量比為1：2～10，所述有機溶劑為乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一種；所述步驟(3)中所述化合物D與氯化氫的質量比為4～5：1；所述步驟(4)中所述化合物E與鹽酸的質量比為1:2～10，所述化合物E與萃取劑的質量比為1：1～2。

9.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述析晶所用的溶劑包括石油醚、二氯甲烷、正庚烷、乙醚、氯仿、四氯化碳、苯、二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的至少一種。

10.如權利要求1所述的一種制備鹽酸氨基乙酰丙酸的方法，其特征在于，所述萃取劑包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲基丙烯酸酯和乙酸丁酯中的一種。