[發(fā)明專利]一種DL-泛酸內(nèi)酯的光學(xué)拆分方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810379260.2
• 申請日: 2018-04-25
• 公開（公告）號: CN108658901A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣益波;應(yīng)喻凡;李政
• 申請（專利權(quán)）人: 舟山卓龍精細(xì)化工貿(mào)易有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33228
• 代理人: 嚴(yán)波

本發(fā)明公開了一種DL?泛酸內(nèi)酯的光學(xué)拆分方法，該方法步驟包括將DL?泛酸內(nèi)酯乙酰化，制得O?乙酰基?DL?泛酸內(nèi)酯，根據(jù)O?乙酰基?D?泛酸內(nèi)酯和O?乙酰基?L?泛酸內(nèi)酯組成的二元體系相律，利用過冷液相結(jié)晶，拆分出O?乙酰基?D?泛酸內(nèi)酯和O?乙酰基?L?泛酸內(nèi)酯，最后經(jīng)過水解得到高純度的D?泛酸內(nèi)酯和L?泛酸內(nèi)酯。本發(fā)明工藝簡單、穩(wěn)定，且綠色環(huán)保，具有較高的商業(yè)價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及物質(zhì)分離領(lǐng)域，具體涉及一種DL-泛酸內(nèi)酯的光學(xué)拆分方法。

背景技術(shù)

泛酸內(nèi)酯又名(3R)-二氫-3-羥基-4,4-二甲基-2(3H)-呋喃酮，其中D-泛酸內(nèi)酯為白色晶體，熔點：91℃，沸點：120-122℃，作為一種重要的醫(yī)藥中間體，是合成D-泛醇和D-泛酸鈣等的重要中間體。

目前DL-泛酸內(nèi)酯的拆分方法主要有誘導(dǎo)結(jié)晶法等物理方法、生物酶拆分法和化學(xué)拆分法。目前工業(yè)應(yīng)用的多為生物酶拆分法，利用高度選擇性的酶，將DL-泛酸內(nèi)酯中的L-泛酸內(nèi)酯加氫分解，以得到D-泛酸內(nèi)酯，然而由于加氫分解能力低，使得到的D-泛酸內(nèi)酯旋光純度低，并且由于酶的活性難以保持，難以再生，在工業(yè)上也不易操作，酶的選擇加氫也使得50％的泛酸內(nèi)酯被破壞掉，文獻(xiàn)報導(dǎo),拆分DL-泛解酸內(nèi)酯的手性拆分試劑有奎寧、番木鱉堿、麻黃素等有機生物堿,這些生物堿不僅價格太高,而且不易得到,不適于工業(yè)化生產(chǎn)，進(jìn)而增加原料的成本，使得生產(chǎn)工藝操作要求高，控制難度大，生產(chǎn)效率不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本大幅提高。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種DL-泛酸內(nèi)酯的光學(xué)拆分方法，旨在解決當(dāng)前DL-泛酸內(nèi)酯在拆分時效率不穩(wěn)定，工藝操作難度高以及成本較高的問題。

本發(fā)明提供了一種DL-泛酸內(nèi)酯的光學(xué)拆分方法，包括如下步驟：

(1)將DL-泛酸內(nèi)酯乙酰化，制得O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯。加入乙酰化試劑與DL-泛酸內(nèi)酯混合充分，加熱溶解輔以攪拌，反應(yīng)完畢后獲得O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯，通過減壓蒸餾等方式來去除多余的乙酰化試劑和副產(chǎn)物；

(2)取上述制得的O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯加入少量的O-乙酰基-D-泛酸內(nèi)酯，加熱溶解，在攪拌條件下急速冷卻，并加入微量的O-乙酰基-D-泛酸內(nèi)酯晶體作為晶種進(jìn)行結(jié)晶，待結(jié)晶完成后，過濾洗滌，收集濾液以備用；

(3)將步驟(2)中所得結(jié)晶加入無機酸稀溶液中進(jìn)行回流水解，去乙酰基，即得到D-泛酸內(nèi)酯。

(4)取步驟(2)濾液，加入步驟(1)制得的O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯，加熱溶解，在攪拌條件下急速冷卻，加入O-乙酰基-L-泛酸內(nèi)酯晶體作為晶種進(jìn)行結(jié)晶，過濾洗滌；

(5)將步驟(4)中所得結(jié)晶加入無機酸稀溶液中進(jìn)行回流水解，去乙酰基，即得到L-泛酸內(nèi)酯。

本發(fā)明步驟(2)和步驟(4)中，所述冷卻的溫度為15℃以下，冷卻時間為3-5分鐘。

本發(fā)明步驟(2)和(4)中O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯的結(jié)晶時間為1-3小時。

本發(fā)明步驟(2)和(4)中所使用的過濾洗滌的溶劑為醇、醚、烷、苯中的一種或多種溶劑。

本發(fā)明步驟(3)和(5)所使用的無機酸為是鹽酸、硫酸中的一種或多種。

本發(fā)明步驟(2)和(4)中所使用的攪拌速度為500-1500轉(zhuǎn)/分。

以質(zhì)量配比計，本發(fā)明步驟(2)中所述O-乙酰基-D-泛酸內(nèi)酯的添加量不超過所述O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯的5％。

以質(zhì)量配比計，本發(fā)明步驟(2)和步驟(4)中所述O-乙酰基-D-泛酸內(nèi)酯晶體與O-乙酰基-L-泛酸內(nèi)酯晶體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均小于所述O-乙酰基-DL-泛酸內(nèi)酯的0.5％。