[發(fā)明專利]一種基于PAMAM樹(shù)狀分子負(fù)載胰島素的納米經(jīng)皮緩釋制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810377798.X
• 申請(qǐng)日: 2018-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108465105A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵敬偉;林娟芳;郭燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/28
• 分類號(hào): A61K38/28;A61K9/70;A61K47/34;A61P3/10;A61K9/51
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于PAMAM樹(shù)狀分子負(fù)載胰島素的納米經(jīng)皮制劑的制備及其在抗糖尿病方面的應(yīng)用。所述制劑其由背襯層、載藥層和防粘層組成，載藥層組分包括納米化胰島素、壓敏膠、促滲劑、交聯(lián)劑和基質(zhì)，載藥層以凝膠形式被封閉于背襯層和防粘層之間；本發(fā)明以PAMAM樹(shù)狀分子負(fù)載胰島素的納米顆粒，利用其緩釋特性，能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，保證藥物作用的前體下減少給藥劑量，減輕或避免藥物毒副作用，同時(shí)將胰島素納米裝載于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，使用更加方便。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于PAMAM 樹(shù)狀分子負(fù)載胰島素的納米經(jīng)皮制劑的制備及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后危害人類健康的“第三殺手”。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 (IDF)的報(bào)告，2017年全球糖尿病患者4.25億人，其中中國(guó)糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.144億人，患病人數(shù)高居世界第一，到2040 年預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到 1.507億人。對(duì)糖尿病患者來(lái)說(shuō)一旦血糖長(zhǎng)期控制不佳，很可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥：糖尿病視網(wǎng)膜病變將導(dǎo)致患者失明、糖尿病腎病將導(dǎo)致患者慢性腎功能衰竭等。2017年我國(guó)有130萬(wàn)人死于糖尿病及其并發(fā)癥，糖尿病治療刻不容緩。

縱觀全球降糖藥市場(chǎng)，前40大降糖藥中，胰島素（insulin）市在糖尿病用藥中占據(jù)50%以上的市場(chǎng)份額。由此看出目前治療糖尿病的藥物中胰島素仍是一線藥物，是糖尿病患者中后期必須和不可替代的藥物。目前胰島素在治療糖尿病領(lǐng)域中具有明顯的降血糖效果，被廣大人民群眾所認(rèn)可。胰島素是胰島β細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，目前是機(jī)體內(nèi)唯一能降低血糖的激素。人胰島素分子依靠?jī)蓚€(gè)二硫鍵結(jié)合A鏈（21個(gè)氨基酸）與B鏈（30個(gè)氨基酸），如果二硫鍵被打開(kāi)則失去活性。胰島素分子量約為5807，等電點(diǎn)為5.35-5.45，在水中難溶。胰島素制劑市場(chǎng)上有注射劑、肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜吸收給藥制劑等。目前胰島素的使用劑型仍是采用注射劑，這種通過(guò)肌肉注射的注射劑一般為白色或類白色的混懸液，靜置后分層，振蕩后沉淀均勻分散，制劑中使用了較大量的添加劑助懸，并且生物利用度較低。通過(guò)注射給藥的途徑降低血糖所帶來(lái)的副作用卻不容忽視。胰島素長(zhǎng)期注射部位會(huì)導(dǎo)致脂肪墊的形成，這種脂肪墊的存在，嚴(yán)重影響局部胰島素的吸收使出現(xiàn)胰島素抵抗導(dǎo)致藥效降低。同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)諸如水腫，局部淤青，皮膚感染等等問(wèn)題。這些都是注射胰島素在目前技術(shù)條件下出現(xiàn)不可避免的問(wèn)題。

因此降低注射胰島素所帶來(lái)的副作用一直是藥物研究的一大熱點(diǎn)。通過(guò)將胰島素納米化可以大幅度提高其溶出速率，從而顯著提高藥物的生物利用度，減少個(gè)體差異，減低毒副作用。聚酰胺-胺（PAMAM）樹(shù)狀大分子是一類由中心向外對(duì)稱發(fā)散并高度分枝的新型納米生物材料，由于具有納米尺度、高水溶性、單分散性以及結(jié)構(gòu)可調(diào)性，可通過(guò)分子自組裝形成大小適宜的納米粒子，提高藥物的生物相容性、生物利用度，因此可用做藥物的輸送載體。目前PAMAM的應(yīng)用仍然是以藥物載體為主，本發(fā)明采用PAMAM 樹(shù)狀分子作為胰島素的載體。此外，低代PAMAM的空間位阻效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于高代PAMAM，這就為其末端修飾提供了便利。但PAMAM自身是不能成納米膠束的，因此，利用疏水性藥物與其偶聯(lián)，使其具有兩親性特性，并進(jìn)一步形成納米膠束。從而能夠在水性環(huán)境下形成穩(wěn)定的納米膠束結(jié)構(gòu)。

為了克服注射胰島素所帶來(lái)的副作用，本發(fā)明通過(guò)添加一些輔料將所制得的胰島素納米顆粒制成經(jīng)皮給藥的制劑。經(jīng)皮給藥制劑為一種活性藥物通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)而發(fā)生治療作用的緩緩釋制劑，經(jīng)皮給藥制劑由活性成分和載體構(gòu)成，其透皮性能的優(yōu)劣，除了活性成分的性能外，主要決定于用于負(fù)載活性成分的載體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，克服由于皮下注射胰島素所帶來(lái)的副作用，包括胰島素注射給病人帶來(lái)的生理病痛、低血糖、長(zhǎng)期注射形成脂肪墊等等。本發(fā)明制備了一種基于PAMAM樹(shù)狀分子負(fù)載胰島素的納米顆粒，旨在利用其緩釋特性，能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，保證藥物作用的前體下減少給藥劑量，減輕或避免藥物毒副作用。同時(shí)將胰島素納米顆粒裝載于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，使用更加方便。