[發明專利]一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810374033.0
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108359052B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 陳燁;李圣男;劉舉;王洋;丁實;梁瑀彤
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C08F220/58
• 分類號: C08F220/58;C08F220/60;A61K47/54;A61K47/58;A61K47/69;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明公開一種藤黃酸?葉酸?HPMA高分子聚合物及其制備方法和應用。該共聚物的結構式如(Ⅰ)所示。其制備是：首先以藤黃酸為原料，制備藤黃酸乙二酰胺單體，再以葉酸為原料，制備葉酸單體；然后藤黃酸乙二酰胺單體與葉酸單體反應制備葉酸?藤黃酸單體；最后葉酸?藤黃酸單體與HPMA縮合生成藤黃酸?葉酸?HPMA高分子共聚物。該共聚物應用于治療腫瘤疾病的藥物中，具有靶向性智能釋放藥物的功能，對肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌等癌癥具有很好的抑制作用。

技術領域

本發明屬于高分子抗腫瘤靶向藥物領域，具體涉及藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物及其制備方法和應用。

背景技術

藤黃(Gamboge)為藤黃科植物藤黃樹(Garcinia hanbaryi Hook.f.)分泌的干燥樹脂，其主要活性成分之一的藤黃酸(Gambogic Acid，GA，C38H44O8，C38H4408，Mr＝628.76)，呈橙黃色無定型粉末，具光學活性，已有體外細胞毒性研究及體內建模動物抗腫瘤活性研究證實，藤黃酸對多種腫瘤具有多靶點、多途徑交叉抑制作用，對S180、肝癌、lewis肺癌、艾氏腹水癌等動物移植性腫瘤，以及對人肺癌小細胞NCI-H1993、人白血病細胞K562、胃癌細胞、人胰腺癌SW1990和人結腸癌細胞HT-29等均具有明顯的抑制作用。

N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物(pHPMA)作為藥物偶聯用于靶向藥物輸送系統，無毒，生物相容性較好，免疫原性低，生物可降解，不與血漿蛋白結合，HPMA側鏈有很多活性連接位點，可使多個目標分子被共軛到相同的聚合物鏈上，賦予藥物分子更多功能性效果，增加載藥量。此外，HPMA已被證明不會產生任何加速血液清除和過敏反應等不良現象。大量的體外實驗和動物模型研究顯示了HPMA聚合物對腫瘤細胞具有靶向性功能，因此它是一種比較理想的高分子抗癌藥物載體。

葉酸受體(Folate recptor，FR)是一種糖基化磷脂肌醇連接的膜糖蛋白，在正常細胞表面呈極性分布，使靶向制劑不能接觸該受體，而腫瘤細胞中FR的分布失去極性，使靶向制劑能與該受體結合。葉酸(FA)作為FR的天然配體，具有體積小(M_W＝441.4)、無毒、穩定、免疫原性低、穿透力強、血液清除速率快、易于修飾、選擇性高以及親和力強(kd＝1×10^-10mol·L^-1)等優點，已廣泛地應用于靶向化療納米載體配體，故利用葉酸配體-受體相互作用介導的細胞攝取或內吞作用靶向輸送藥物，可以特異性治療惡性腫瘤，而且，隨著腫瘤不斷惡化，其葉酸受體表達量隨之升高，這就避免了抗癌藥物對低FR表達的正常組織的損害。

有關藤黃酸藥物與HPMA聚合物以及靶向分子葉酸的連接，迄今為止，在國內外均未見報道。

發明內容

為了克服傳統化學藥物治療癌癥由于藥物本身缺乏靶向性而在體內隨機分布引發嚴重的不良反應，本發明設計一種新型的具有高效、低毒、高選擇性的主動-被動雙重靶向抗癌聚合物膠束前藥，實現藥物在腫瘤組織中的富集和釋放，繼而殺死腫瘤細胞。

本發明提供的一種智能釋放藥物的靶向抗腫瘤活性的藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物，是將藥物分子藤黃酸、靶向配體葉酸通過共價鍵連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)上形成高分子共聚物。

本發明采用的技術方案為：

一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物，其結構式如(Ⅰ)所示：

式中，x＝10～20mol％，y＝80～90mol％，Mn＝24994，Mw/Mn＝1.056。

一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物的制備方法，包括如下步驟：

1)以藤黃酸為原料，制備藤黃酸乙二酰胺單體。具體為：