[發明專利]一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810374033.0
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108359052B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 陳燁;李圣男;劉舉;王洋;丁實;梁瑀彤
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C08F220/58
• 分類號: C08F220/58;C08F220/60;A61K47/54;A61K47/58;A61K47/69;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

1.一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子聚合物，其特征在于，所述藤黃酸-葉酸-HPMA高分子聚合物，是將藥物分子藤黃酸、靶向配體葉酸通過共價鍵連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上形成的二元高分子共聚物，具有如(Ⅰ)所示結構式：

其中，x＝10～20mol％，y＝80～90mol％，Mn＝24994，Mw/Mn＝1.056。

2.權利要求1所述的一種藤黃酸-葉酸-HPMA高分子聚合物的制備方法，其特征在于，包括步驟如下：1)首先以藤黃酸為原料，制備藤黃酸乙二酰胺單體；2)再以葉酸為原料，制備葉酸酰胺單體；3)然后藤黃酸乙二酰胺單體與葉酸酰胺單體反應制備葉酸-藤黃酸單體；4)最后葉酸-藤黃酸單體與HPMA聚合生成藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)，以藤黃酸為原料，制備藤黃酸乙二酰胺單體，具體步驟如下：在氮氣保護下，依次將藤黃酸、EDCI、DMAP和HOBT溶于DMF中，室溫攪拌后，加入用DMF稀釋的BOC-乙二胺，室溫攪拌7h，停止反應；加三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶劑，室溫攪拌1h后，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，取有機相，并用無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，濾液減壓濃縮蒸干，得粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離，得到藤黃酸乙二酰胺單體。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)，以葉酸為原料，制備葉酸酰胺單體，具體步驟如下：

2.1)將三乙胺和乙二胺溶解于DCM中，于0℃冰浴中，緩慢滴加甲基丙烯酰氯的DCM溶液，繼續反應8h，過濾除去沉淀物，濾液真空蒸干后用乙酸乙酯溶解，然后依次用檸檬酸溶液、氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，洗液分別用乙酸乙酯抽提，取有機相，無水硫酸鈉干燥4h以上，過濾，濾液真空旋干，得酰胺單體；按摩爾比，三乙胺:乙二胺:甲基丙烯酰氯＝1：1：1；

2.2)將葉酸、環己基碳二酰亞胺和N-羥基丁二酰亞胺溶解于DMF中，50℃避光反應8h后，于所得反應液中加入酰胺單體，-5～5℃避光反應15h，將所得反應液緩慢滴加至丙酮中攪拌沉淀，抽濾，濾餅真空干燥，得葉酸酰胺單體，加入丙酮沉淀，抽濾，濾餅真空干燥，得到葉酸酰胺單體。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)，藤黃酸乙二酰胺單體與葉酸酰胺單體反應制備葉酸-藤黃酸單體，具體步驟如下：將葉酸酰胺單體、HATU和三乙胺溶解于DMF中，40℃避光反應4h，于所得反應液中加入藤黃酸乙二酰胺單體，室溫反應20h后，將反應液慢慢倒入冰水中攪拌，析出黃色固體，抽濾，濾餅冷洗滌，乙醇重結晶，得到葉酸-藤黃酸單體。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟4)，葉酸-藤黃酸單體與HPMA聚合 生成藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物，具體步驟如下：以偶氮異丁腈為引發劑，以DMSO和丙酮混合液為溶劑，投料葉酸-藤黃酸單體和HPMA，抽真空充氮氣循環3次，密封后在55℃條件下反應24h，反應結束后，向反應液中加甲醇，搖勻，在乙醚中沉淀，過濾后，將沉淀物揮干，透析48h，凍干，得藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物。

7.如權利要求1所述的藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物在制備治療腫瘤疾病藥物中的應用。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的藥物含有藤黃酸-葉酸-HPMA高分子共聚物和藥學上可接受的載體或賦形劑。

9.如權利要求7或8所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤疾病包括肝癌、肺癌、胃癌和結腸癌。