[發明專利]螺環化蒽醌類化合物及其制備方法和在制備鈣通道激動劑中的應用

有效

• 申請號: 201810373255.0
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108484626B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 漆淑華;徐新亞;潘冬艷
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C12P17/18;A61K31/352;A61P9/12;A61P9/06;A61P9/10;A61P3/10;A61P1/16;A61P29/00;A61P19/02;A61P11/00;A61P1/04;C12R1/645
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

本發明公開了一個螺環化蒽醌類化合物Anthrininone A及其制備方法和在制備鈣通道激動劑藥物中的應用。所述的化合物Anthrininone A，其結構如式(Ⅰ)所示。本發明從一株海洋真菌Alternaria tenuissma JX156349 GDMCC No：60345的發酵液中分離得到新的具有可持續提高胞內鈣流水平的蒽醌類化合物Anthrininone A，可用于鈣通道激動劑藥物先導化合物的研究。

技術領域：

本發明屬于海洋生物領域，具體涉及一個螺環化蒽醌類化合物及其制備方法和在制備鈣通道激動劑中的應用。

背景技術：

海洋真菌是研究和開發海洋新穎活性天然產物的重要資源。從海洋真菌中分離出的次級代謝產物被發現有許多重要的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗附著等。鏈格孢屬真菌有250多種，前人已從中發現許多生物活性顯著的化合物。鈣流信號涉及廣泛的生理和病理過程。許多臨床疾病如心律失常、心絞痛、心肌梗塞、高血壓、肥厚性心肌病、動脈硬化、糖尿病、老年病、膽囊炎、關節炎、支氣管炎、胃十二指腸球部潰瘍等均與Ca²⁺的活動密切相關。鈣流生物活性檢測法被廣泛用于測量細胞內鈣流信號激動劑和拮抗劑。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供具有可持續提高胞內鈣流水平活性的一個新螺環化蒽醌類化合物Anthrininone A。

本發明的一個化合物Anthrininone A或其藥用鹽，其結構式如式(Ⅰ)所示，

本發明的第二個目的是提供一種化合物Anthrininone A的制備方法，其是從真菌Alternaria tenuissma JX156349 GDMCC No：60345的發酵液中分離得到的。

優選，具體步驟如下：

(a)制備真菌Alternaria tenuissma JX156349 GDMCC No：60345的發酵液；

(b)將步驟(a)得到的發酵液用大孔樹脂吸附，接著用水沖洗大孔樹脂去掉培養基成分，再用甲醇或乙醇沖洗大孔樹脂得到甲醇或乙醇提取物；或將步驟(a)得到的發酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶劑萃取，濃縮得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；

(c)將步驟(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物經過正相硅膠柱層析，依次用二氯甲烷與甲醇體積比例分別為100:0,90:10,80:20,70:30,60:40,50:50，0:100的二氯甲烷-甲醇系統梯度洗脫，收集用二氯甲烷與甲醇體積比例90:10沖洗下來的組份，該組分分別經過硅膠柱和凝膠柱層析得到粗品，經HPLC純化，得到化合物Anthrininone A。

進一步優選，步驟(a)中所述的發酵液是通過以下方法制備：將真菌Alternariatenuissma JX156349 GDMCC No：60345在真菌適用的平板培養基中生長，待真菌長出孢子后，將真菌接種到發酵培養基中，于室溫靜置培養30天，得到發酵液，所述的培養基為：每升含10g葡萄糖、20g甘露醇、20g麥芽糖、0.5g玉米淀粉、10g味精、0.5gKH₂PO₄、3g酵母膏、30g海鹽，余量為水，pH 6.5。

進一步優選，步驟(b)所述的濃縮采用減壓濃縮。

本發明的螺環化蒽醌類化合物Anthrininone A經實驗發現，在10μM濃度下具有可持續提高胞內鈣流水平的功能。

因此，本發明的第三目的是提供所述的化合物Anthrininone A或其藥用鹽在制備鈣通道激動劑中的應用。

本發明的第四個目的是提供一種鈣通道激動劑，其含有所述的化合物Anthrininone A或其藥用鹽作為活性成分。