[發明專利]一種半乳糖修飾莪術醇脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201810372741.0
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108403639A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 李文杰
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 劉瑤云;陳偉斌

本發明公開了一種半乳糖修飾莪術醇脂質體，所述半乳糖修飾莪術醇脂質體由莪術醇，載體材料，三油酸甘油酯以及半乳糖硬脂酸酯組成，半乳糖硬脂酸酯作為半乳糖修飾物，以莪術醇為包合物。同時，本發明公開了乳糖硬脂酸酯的制備方法。本發明減少表面活性劑用量，降低藥物的不良反應；提高藥物的肝臟富集量，提高藥物的抗肝癌效果；采用酶催化制備半乳糖修飾物，具有效率高，適合產業化生產的特點。本發明將莪術醇研制成半乳糖修飾脂質體，使其在肝臟大量富集以期提高療效、大大縮短其與現代抗腫瘤化療藥物的差距，可為莪術醇肝靶向制劑的研究提供新的研發思路。

技術領域

本發明涉及藥物制劑制備技術領域，更具體地，涉及一種半乳糖修飾莪術醇脂質體及其制備方法。

背景技術

莪術醇是莪術揮發油中重要組成成份之一。具有抗肝癌、保護肝臟、抗炎、抗菌等多種藥理作用，與傳統化學藥物相比具有毒性低且不引起白細胞數減少的特點，近年來其在肝癌治療中的應用越來越受重視。岳偉和付偉等人研究了莪術黃芪超濾膜提取物對肝癌HepG2細胞的凋亡誘導作用，結果提示該提取物對人肝癌細胞株HepG2的生長有明顯的抑制作用，抑制作用與劑量及時間呈顯著性正相關；唐淵和李曉輝研究了莪術提取物Cur對肝癌HepG2細胞的抗癌機制，結果表明莪術提取物能明顯抑制HepG2細胞的生長，并誘導其凋亡，其機制可能是通過抑制HepG2細胞COX-2和VEGF基因表達而實現的。然而莪術醇的抗肝癌作用跟常規抗肝癌化療藥物如氟尿嘧啶的作用相比仍存在一定的差距。并且莪術醇難溶于水，因此普通方式給藥生物利用度低，不可避免的使用具有一定毒性的增溶劑，這些缺點給莪術醇的臨床應用帶來一定的困難。近年來，諸多學者對莪術醇的多種劑型進行了廣泛研究。張曉麗及吳品昌等人研究了乙醇注入法制備莪術醇脂質體的處方及工藝；程娜娜及陸兔林等人采用復合磷脂脂質體技術制備莪術油脂質體并研究其最佳制備工藝及處方；劉宇及肖晗等人使用乙醇注入法將莪術醇制成大單室脂質體。

半乳糖受體存在于哺乳動物肝臟實質細胞朝向竇狀隙一側的細胞膜上，又稱去唾液酸糖蛋白受體（Asialoglyco protein receptor, ASGPR），是肝細胞膜上表達豐富的一種內吞性受體。ASGPR含有兩種類型亞基H₁和H₂，H₁是ASGPR發揮功能的主要亞基，能識別末端帶有半乳糖殘基或N-乙酰半乳糖胺基的糖鏈，并能與之特異性結合，引發受體介導內吞作用，可將其運送至肝細胞內被溶酶體降解。利用ASGPR能選擇性吞噬異源性復合物的特性，以該受體為靶點，可將藥物進行半乳糖修飾或包裹于被半乳糖修飾的脂質體內進而特異性導入肝細胞治療肝癌，肝炎和肝硬化等疾病。羅巖等人的研究結果顯示以半乳糖化膽固醇(5-膽甾烯-3β-氧基)4-氧代-4-[2-乳糖酰胺基乙氨基]丁酸酯（CHS-ED-LA）為靶向輔料制備的半乳糖修飾脂質體可以特異性靶向于HepG2細胞，且粒徑增加或添加PEG均可降低脂質體的靶向性；吳衛 等人研究了經半乳糖配體修飾后的多烯紫杉醇脂質體（Gal-DOC-L）在小鼠體內的組織分布，藥物經脂質體包封后對肝臟具有一定的靶向效應，并且脂質體經過半乳糖配體的修飾進一步增強了其對半乳糖修飾莪術醇脂質體的靶向性。

然而利用半乳糖修飾的莪術醇的肝臟主動靶向脂質體未見報導。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術的不足，提供一種生物利用度高，副作用小，且主動靶向肝臟的半乳糖修飾莪術醇脂質體。

本發明的第一個目的是提供一種半乳糖修飾莪術醇脂質體。

本發明的第二個目的是提供一種半乳糖修飾莪術醇脂質體的制備方法。

本發明的第三個目的是提供所述半乳糖修飾莪術醇脂質體的制備方法制備得到的半乳糖修飾莪術醇脂質體。

本發明的第四個目的是提供所述半乳糖修飾莪術醇脂質體在制備靶向肝臟的藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明是通過以下技術方案予以實現的：