[發(fā)明專(zhuān)利]一種白蛋白結(jié)合型蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810371439.3
• 申請(qǐng)日: 2018-04-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108743956B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔濤;宋旭;周楚楚;張志榮;孫遜;朱義;丁洋;李杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司;成都師創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/42
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/42;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素白蛋白結(jié)合物，包括重量比為1:1?1000的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽和白蛋白。本發(fā)明還公開(kāi)了上述蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素白蛋白結(jié)合物的凍干粉針、制劑、應(yīng)用及制備方法。本發(fā)明高效低毒，藥物穩(wěn)定性好，制備方法簡(jiǎn)單、方便臨床使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種白蛋白結(jié)合型蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素是一類(lèi)臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物，廣泛用于治療各種癌癥，如乳腺癌、肝癌、肺癌、白血病、淋巴瘤及多種其他實(shí)體瘤。該類(lèi)抗腫瘤藥物對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生廣泛的生物化學(xué)效應(yīng)，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，其作用機(jī)制主要是藥物分子嵌入DNA堿基對(duì)之間，抑制核酸的合成，主要包括：阿霉素(Doxorubicin，ADM)、柔紅霉素(Daunorubicin，DNR)、表阿霉素(Epirubicin，EPI)、吡喃阿霉素(吡柔比星)(Pirarubicin，THP-ADM)、阿克拉霉素(Aclacinomycin，ACM)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、伊達(dá)比星(Idarubicin)等。然而，像其他細(xì)胞毒抗腫瘤藥物一樣，蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素缺乏對(duì)腫瘤組織的選擇性，毒副作用大。除了造成骨髓抑制、惡心、嘔吐及脫發(fā)外，由于蒽環(huán)類(lèi)抗生素能特異性地結(jié)合心磷脂，可引起嚴(yán)重的心臟毒性，一般表現(xiàn)為各種心率失常，更嚴(yán)重的是，反復(fù)用藥，藥物累積量大時(shí)可發(fā)生不可逆的心肌損傷乃至充血性心力衰竭。這些毒副作用嚴(yán)重限制了其長(zhǎng)期重復(fù)用于臨床。

為減輕蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的毒副作用，藥學(xué)工作者進(jìn)行了不懈的努力，包括調(diào)整給藥方案，研制類(lèi)似物及劑型改進(jìn)等。國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)出一系列納米制劑改變蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的組織分布和提高其對(duì)腫瘤組織的選擇性，其中最為成功的是脂質(zhì)體。已上市的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素脂質(zhì)體產(chǎn)品有阿霉素脂質(zhì)體(多喜)、阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液和柔紅霉素脂質(zhì)體(Dauno)等。但是，脂質(zhì)體本身的諸多缺點(diǎn)限制了其發(fā)展：穩(wěn)定性不好，儲(chǔ)存和使用條件苛刻；制備過(guò)程復(fù)雜，工業(yè)生產(chǎn)成本相對(duì)偏高，價(jià)格昂貴。目前還有一些專(zhuān)利公開(kāi)了其他納米劑型。專(zhuān)利CN101810570A公開(kāi)了蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素脂肪酸復(fù)合物納米制劑及其制備方法。專(zhuān)利CN102973525A公開(kāi)了一種擔(dān)載蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑及制備方法。專(zhuān)利CN101322681A公開(kāi)了一種制備蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的方法。雖然這些載體的研究解決了蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的載藥問(wèn)題，但缺乏腫瘤主動(dòng)靶向性。因此，開(kāi)發(fā)安全有效的方式傳遞蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素仍然是藥劑學(xué)亟待解決的問(wèn)題。

白蛋白納米粒是以白蛋白為載體，包封或吸附藥物，經(jīng)過(guò)固化分離而形成的實(shí)心球體。白蛋白納米粒已成為一種相對(duì)成熟的藥物傳遞系統(tǒng)，可通過(guò)細(xì)胞膜上的白蛋白受體(gp60、gp30、gp18及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidicand richin cysteine，SPARC))介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)這一機(jī)制，將腫瘤處的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障轉(zhuǎn)化為一種天然生物通路，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞(季秀峰,et al.白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展,沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)27(2010)968–78)。白蛋白材料具有安全無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可生物降解、生物相容性好等特點(diǎn)。但是白蛋白納米粒傳統(tǒng)制備方法涉及到化學(xué)交聯(lián)或熱變性，使其失去了生物學(xué)特征而不具有腫瘤趨向性。美國(guó)生物科學(xué)有限公司公開(kāi)了一種基于二硫鍵形成的白蛋白納米粒制備技術(shù)(CN1237901A)，該技術(shù)是以藥物納米粒為核心，白蛋白以二硫鍵部分交聯(lián)包裹在納米粒表面，將紫杉醇類(lèi)藥物制成了適合臨床需要的、穩(wěn)定的白蛋白納米粒制劑。然而，白蛋白納米粒作為藥物載體，需要藥物具有較好的脂溶性。發(fā)明人之前的研究證明，需要對(duì)蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素活性成分進(jìn)行親脂化處理，且需要加入除白蛋白外其它表面活性劑，才能制備出具有較高包封率、粒徑均勻、穩(wěn)定的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素的白蛋白納米粒制劑。然而，這種方法需要加入除白蛋白外大量輔料，且制備方法較為繁瑣。

因此，急需探尋一種高效低毒，藥物穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本低，制備方法簡(jiǎn)單適于大工業(yè)生產(chǎn)和臨床使用的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素新制劑。

發(fā)明內(nèi)容