[發明專利]一種紫杉醇與樺木酸的PEG偶聯物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810371206.3
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108517032A
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 張安林;成佳;鄧澤平;李虎;趙春暉
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C08G65/332
• 分類號: C08G65/332;C08G65/333;A61P35/00
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本發明涉及一種紫杉醇與樺木酸的偶聯物及其制備方法，該方法通過PEG連接紫杉醇與樺木酸，包括以下步驟：1)首先將紫杉醇和丁二酸酐、NHS在第一偶聯劑作用下與I:Fmoc?NH?PEGn?NH2反應，得到中間體II:TAXOL?PEGn?NH?Fmoc；2)再將中間體II脫去芴甲氧羰基反應得到III:TAXOL?PEGn?NH2；3)在惰性氣體保護條件下，加入樺木酸(BA)、第二偶聯劑及路易斯堿在二氯甲烷中攪拌，加入III及三乙胺，常溫攪拌，分離結晶得到最終偶聯物TAXOL?PEGn?BA。本發明為高產率地制備高純度的紫杉醇與樺木酸偶聯物提供了保障，該工藝流程短，反應操作簡便，反應選擇性高，產品表現出良好的水溶性，而且克服了紫杉醇和樺木酸水溶性差的缺陷。

技術領域

本發明涉及藥物分子PEG化制備技術領域，更具體地涉及一種紫杉醇與樺木酸通過PEG連接的偶聯物以及該偶聯物的制備方法、及包含該偶聯物在醫藥中的應用。

背景技術

紫杉醇分子是一個如圖1所示結構復雜的四環二萜類化合物：一個紫杉烷環加一個由四個元素組成的氧烷環組成，在C-2和C-13上還分別有一個苯氧基和酯基側鏈，其分子式為C47H51NO14，分子質量為853.9，外觀為針狀結晶，熔點在213℃～216℃之間。紫杉醇具有高度親脂性，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水，在水中溶解度僅為0.006mg/m L，不溶于石油醚，血漿蛋白結合率是89％～98％，終末半衰期平均值為5.3h-17.4h。紫杉醇主要在肝臟代謝，僅有 5％腎臟清除。國外對紫杉醇的研究比較早，發現就開始了研究，隨即便發現了它對白血病有治療作用，但是因其含量很低，分離純化困難，而且結構十分復雜較難合成，所以并未引起人們過多的注意。直到 1979年Horwitz等發現紫杉醇的作用機制，并在1980年開始進行了大規模的藥理學研究，發現了紫杉醇的抗腫瘤作用機理很獨特，這一獨特的作用機制引起了人們的極大興趣，并促使人們進行了深入的研究，逐步發現了紫杉醇具有廣譜抗腫瘤活性。1983-1987年完成了紫杉醇I期的臨床試驗，目標是決定最大耐受劑量和劑量限制毒性；1987-1989年完成了II期的臨床試驗，主要是測試紫杉醇的療效； 1990年后進入了III期臨床試驗，主要是測試給藥劑量和時間。在1991年，美國腫瘤信息服務部門對外醫療機構宣布紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色實體瘤及其它一些實體瘤，特別對治療轉移性卵巢癌、乳腺癌療效非常顯著。美國癌癥協會為了加快紫杉醇的審批上市，決定取得私人公司的協助，并決定在1992年與布邁施貴寶公司合作共同研究開發紫杉醇。1992年12月美國食品和藥物管理局(FDA)批準紫杉醇正式應用于臨床，英文名為Paclitaxel，商品名為Taxol。目前已有 50多個國家批準銷售合成紫杉醇。據美國國家癌癥研究所(NCI)預測，在今后幾十年內紫杉醇將成為抗癌首選藥物之一，并被公認為非常有發展前途的抗癌新藥。我國衛生部批準從國外進口紫杉醇針劑是在1994年，1995年中國便可以自主生產研制的紫杉醇原料。目前，國產的紫杉醇已經成功應用在卵巢癌、肺癌等的治療上，且療效明顯。

目前紫杉醇已成為治療晚期卵巢癌,乳腺癌的一線用藥,盡管不能完全治愈,但它的出現為種瘤患者帶來了新的希望。食管癌是一種消化道癌癥,我國為高發地區之一,手術是主要治療手段,并輔以化療和放療,尋找并使用行之有效的化療藥物可提高綜合治療的有效率,尤其對治療遠端轉移的晚期食管癌更為迫切。實驗證明,紫衫醇對于轉移的或不能切除的原位食管鱗癌、腺癌有效率達32％,由于沒有完全緩解的病例,專家建議應與其它化療藥物如5-F尿嘧啶、順鉑等聯合應用。紫衫醇可將細胞阻斷在放療敏感的期,因而還可促進腫瘤對放療的敏感性。目前確定最佳治療方案,提高緩解率,降低毒副作用是紫杉醇應用于治療癌癥亟待解決的問題。