[發明專利]一種紫杉醇與樺木酸的PEG偶聯物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810371206.3
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108517032A
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 張安林;成佳;鄧澤平;李虎;趙春暉
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C08G65/332
• 分類號: C08G65/332;C08G65/333;A61P35/00
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1.一種紫杉醇與樺木酸偶聯物，其特征在于，所述紫杉醇與樺木酸偶聯物的結構式為

(I)

其中n為24-480的整數。

2.如權利要求1所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，將紫杉醇與樺木酸通過PEG連接，包括以下步驟：

1)首先紫杉醇和丁二酸酐，N-羥基琥珀酰亞胺以及第一偶聯劑作用下與(II):R1-PEGn-R2再反應，得到中間體(III):Taxol-PEGn-R1；

(II):

(III):

其中，n是24-480的整數，R1是連接有芴甲氧羰基Fmoc的氨基，R2＝NH2；

2)將(III)脫去芴甲氧羰基Fmoc得到(IV):Taxol-PEGn-NH2；

(IV)：

，

其中，n是24-480的整數；

3)在惰性氣體保護條件下，將樺木酸、第二偶聯劑及路易斯堿在二氯甲烷中攪拌，加入(IV)及三乙胺，攪拌分離后結晶得到最終偶聯物(I):TAXOL-PEGn-BA。

3.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的第一偶聯劑為二環己基碳二亞胺及4-二甲氨基吡啶。

4.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的紫杉醇和(II)在第一偶聯劑作用下，在有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺中于溫度范圍30-50℃，反應1-5小時得到中間體(III)。

5.根據權利要求4所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的紫杉醇和(II)在第一偶聯劑作用下，在有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺中于溫度范圍35-45℃，反應2-3小時得到中間體(III)。

6.根據權利要求4所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的Fmoc-NH-PEGn-NH2、紫杉醇、二環己基碳二亞胺以及4-二甲氨基吡啶的摩爾比為2:2:3:3。

7.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的脫去叔丁氧羥基的過程是在有機溶劑為體積比是5:1的哌啶與甲醇的混合溶劑中進行的。

8.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的反應是(III)在溫度為18-20℃條件下攪拌5-7小時制得(IV)。

9.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中(IV)的是在有機溶劑為二氯甲烷中反應溫度為18-26℃條件下攪拌1-12h反應制得(I)。

10.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的路易斯堿為六甲基磷酰三胺HMPA。

11.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的第二偶聯劑為N-羥基琥珀酰亞胺。

12.根據權利要求2所述的一種紫杉醇與樺木酸偶聯物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的樺木酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、TAXOL-PEGn-NH2以及路易斯堿、三乙胺的摩爾比為2:3:3:2:0.1:2。

13.根據權利要求1-12中任意一項中所述的紫杉醇與樺木酸偶聯物在制備抗腫瘤藥物中的應用。