[發(fā)明專利]一種三嗪類化合物的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810370257.4
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN108358910A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許慧;鄧澤平;成佳;陳芳軍
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種具有式I的三嗪類化合物的精制方法。精制操作步驟為：將化合物I的粗品加入到乙醇、水、氫氧化鈉、活性炭的混合溶劑中，加熱至78～79℃微回流狀態(tài)，繼續(xù)回流攪拌2～4小時，趁熱過濾，濾液攪拌冷卻析晶至0～5℃，保溫10～12小時，接著過濾，真空干燥，得到化合物I的純品，純度大于99.5％，單雜含量小于0.1％，總雜含量小于0.5％，符合一般藥物含量的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種三嗪類化合物的精制方法。

背景技術(shù)

中國專利CN105175410A報道了具有結(jié)構(gòu)如下式I的

化合物的制備方法和活性試驗(yàn)，其活性試驗(yàn)表明化合物I具有良好的抗腫瘤增殖作用。但是根據(jù)其最后一步的制備方法，如下所示，

該步驟反應(yīng)主要存在的下式所示的雜質(zhì)化合物III，

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.02(d,1H), 7.64(s,1H),7.43(d,1H),4.05(m,1H),3.74-3.72(m,6H),2.98-2.85(m,4H),2.65-2.51(m,6H), 2.36(m,2H),2.04(s,1H),1.53(m,2H),1.12(d,6H)；ESI/MS：m/z＝550(M+H)+。根據(jù)專利中報道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.3％，雜質(zhì)III的含量為0.3％～0.5％。不符合一般藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)單雜含量低于0.1％的要求。而且，由于雜質(zhì)含量過高，在藥物的質(zhì)量研究過程中，必須對雜質(zhì)III進(jìn)行相關(guān)毒理實(shí)驗(yàn)研究，從而會大大增加藥物研發(fā)的成本和風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種化合物I的精制方法，目的是解決產(chǎn)品純度低，主要雜質(zhì)III含量過高的問題。

本發(fā)明的目的是通過如下步驟實(shí)現(xiàn)的：

步驟1)將化合物I的粗品加入到乙醇、水、氫氧化鈉、活性炭的混合溶劑中，化合物I粗品與混合溶劑中乙醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質(zhì)量比等于1:10～15:10～15:3～5:0.05～ 0.1，加熱至微回流狀態(tài)，體系溫度為78～79℃，繼續(xù)回流攪拌2～4小時；

步驟2)趁熱過濾，趁熱過濾的體系溫度不低于50℃；

步驟3)濾液攪拌冷卻析晶至0～5℃，保溫10～12小時；

步驟4)然后過濾，用95％乙醇洗滌濾餅；

步驟5)將濾餅在40～45℃下真空干燥12～18h，得到純度和單雜含量合格的化合物I 的純品。

優(yōu)選的化合物I粗品與混合溶劑中乙醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質(zhì)量比為乙醇：水：氫氧化鈉：活性炭＝1:1:10～12:10～12:3～4:0.05～0.07。

優(yōu)選的趁熱過濾的體系溫度不低于55℃。

優(yōu)選的真空干燥的時間為12～14h。

本發(fā)明操作簡單、周期短、產(chǎn)品純度高、單雜含量可控。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1