[發明專利]一種口服胰島素膠束納米粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201810369701.0
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108478785A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 吳志民;陸騰飛;熊迪;劉躍進;潘浪勝;喻超;段鰻珍;李蓉
• 申請（專利權）人: 湘潭大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/51;A61K47/34;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種口服胰島素膠束納米粒，其特征在于：

所述口服胰島素膠束納米粒是由具有疏水酸堿敏感性的A嵌段和疏水性的胰島素一起為內核，由親水性的B嵌段為外殼，通過自組裝形成的具有殼核結構的包裹胰島素的膠束納米粒；

如（1）所述的A嵌段、B嵌段分別是聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-b-聚甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯（P(MMAx-co-MAAy)-b-PEGMAz）中的聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）（P(MMA-co-MAA)）和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯（PEGMA），所述的聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-b-聚甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯（P(MMAx-co-MAAy)-b-PEGMAz）的分子結構式如下：

其中，x=30~50、y=30~45、z=5~19，這樣使得聚合物分子量在8000~12500、聚合物膠束粒徑在180~340nm、Zeta電位-45~-15mV、聚合物臨界膠束濃度在0.001~0.015mg/ml；

所述口服胰島素膠束納米粒的親水性的B嵌段外殼聚甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯（PEGMA）具有無免疫原性、無抗原性，有利于提高膠束殼層密度，增強膠束表面的親水性，提高膠束穩定性，延長藥物作用的時間，其結構式如下：

所述口服胰島素膠束納米粒包載胰島素質量占口服胰島素膠束納米粒總質量的8~20%，口服胰島素膠束納米粒的質量包封率在85%以上，胰島素利用率明顯提高；

（5）所述聚合物親水段支鏈較長，使得親水段程分子刷狀，在自組裝過程中，親水段支鏈交織分布在膠束外殼，臨界膠束濃度僅0.0063mg/mL，包載胰島素膠束穩定，在模擬胃液pH=0.9~1.5中，前2小時所包載胰島素累積釋放量小于所包載胰島素總質量的22%，4小時累積釋放質量小于所包載胰島素總質量的25%，而在模擬腸液pH=6.8~7.6環境中，4小時累積釋放胰島素質量達到所包載胰島素總質量的82%，因此具有明顯酸堿敏感性，這樣可避免口服胰島素膠束納米粒在人的胃部時被酸和蛋白酶水解而有利于在人體腸道中釋放吸收；

（6）根據HepG2細胞毒性測試結果，載胰島素膠束納米粒對生物細胞毒性很小，生物細胞存活率在90%以上。

2.制備如權利要求1所述的口服胰島素膠束納米粒的方法，包括以下步驟：

（1）將兩端分別具有親水性和疏水性的酸堿敏感嵌段聚合物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-b-聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，按照與溶劑質量比0.001~0.005:1溶于溶劑中，在10~30℃混合攪拌12~18小時形成聚合物溶液，所述溶劑為二甲基亞砜（DMSO）、丙酮或者N,N-二甲基甲酰胺中的任一種；

（2）將疏水性胰島素在10~30℃攪拌下溶于藥用鹽酸水溶液中配成胰島素酸液，胰島素與藥用鹽酸溶液質量比0.0005~0.002:1，所述藥用鹽酸濃度為0.0001mol/L；

（3）將（2）所述胰島素溶液用恒壓漏斗緩緩加入到如（1）所述的聚合物溶液中，在10~30℃攪拌0.5~2h形成混合液，再將混合液轉入到截留分子量MWCO=7000~14000的透析袋中，在pH 4.5~6.0的醋酸-醋酸鈉緩沖液中透析24~48h，在透析過程中更換緩沖液，更換緩沖液的時間間隔分別為1、2、3、4、5、6、7、8h，總透析時間24~48h，完成自組裝過程；

（4）透析結束后，用220~450nm微孔濾膜過濾透析液，將濾液在-50 ~ -30℃冷凍干燥18~24h后，即制得所述的口服胰島素膠束納米粒。