[發明專利]一種艾瑞昔布的制備方法

有效

• 申請號: 201810368310.7
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN110386891B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉月盛;錢余鋒;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

本發明提供一種艾瑞昔布的制備方法，該方法利用ɑ?正丙胺基?4?甲磺?；揭彝?Ⅱ)和4?甲基苯乙酸酯(Ⅲ)為主要原料，經酰胺化反應得到N?正丙基?N?對甲磺酰苯甲酰基甲基?4?甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于堿和酯作用下經分子內環化反應得到艾瑞昔布(Ⅰ)。本發明方法合成路線簡短，操作簡便，易于純化，對設備要求低，易于實現，廢水產生量少，綠色環保，適合大規模工業化生產；同時本發明反應選擇性好，副產物少，產物收率和純度高。

技術領域

本發明涉及一種艾瑞昔布的制備方法，屬于醫藥化學技術領域。

背景技術

艾瑞昔布(Ⅰ)，英文名為Imrecoxib，商品名為“恒揚”，化學名稱為N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺?；交?2,5-二氫-1H-2-吡咯烷酮，是由江蘇恒瑞醫藥公司研發的一種高度選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，為中國1.1類非甾體抗炎鎮痛藥(NSAIDs)，主要通過抑制COX-2，從而抑制炎性前列腺素的產生，其抗炎鎮痛作用良好，其作用機制較少抑制COX-1，因此很少影響生理保護功能，副作用小，臨床不良反應較少，于2011年經CFDA批準上市，用于緩解骨關節炎的疼痛癥狀，適用于男性以及非育齡期且無生育要求的婦女。

艾瑞昔布化學結構式如下所示：

目前，艾瑞昔布的合成路線主要有以下三種。

一、專利文獻US2004029951和文獻“中國醫藥工業雜志，2017,48(4)，492-494”以對甲磺?；揭彝獮樵?，經溴代制得a-溴代對甲磺?；揭彝?，然后經硼氫化鈉還原、消除氫溴酸得到2-對甲磺酰基苯基環氧乙烷，與正丙胺開環加成反應生成N-正丙基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?，再與對甲基苯乙酰氯或對甲基苯乙酸-N,N'-羰基二咪唑(CDI)經酰胺化反應制備N-正丙基-N-[2-羥基-2-對甲磺?；交一鵠對甲基苯乙酰胺，經Jone′s試劑或吡啶三氧化鉻氧化羥基得到N-正丙基-N-對甲磺酰苯甲?；谆鶎谆揭阴０?，最后在堿性介質作用下經縮合反應制得艾瑞昔布。上述兩篇文獻中的總收率分別為26.1％和38.5％(以2-對甲磺酰基苯基環氧乙烷計)，相應的反應過程描述為以下合成路線1。

但合成路線1路線長，操作繁瑣，反復涉及中間體價態變化，涉及還原，氧化步驟，特別是氧化步驟用到Jones試劑或三氧化鉻-吡啶等氧化劑，氧化步驟產率低，需先采用柱色譜純化，再經重結晶得成品，不易分離純化，難以完全去除中間體和產品中的金屬鉻殘留，廢水量大，不適用于大規模生產。

二、中國專利文獻CN102206178A以對甲磺酰基苯乙酮為原料，經溴代反應得到α-溴代對甲磺酰基苯乙酮，然后和對甲基苯乙酸酯化、成環制備4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氫呋喃-2-酮，再和乙酸、正丙胺高溫下反應制備艾瑞昔布，總收率34.3-35.2％(以對甲磺酰基苯乙酮計)，相應的反應過程描述為以下合成路線2。

盡管合成路線2路線短，但是所涉及中間體α-溴代對甲磺酰基苯乙酮穩定性差，副產物較多，最后一步需要高溫反應(160℃，8h)或使用高沸點的溶劑(如乙酸、磷酸)，對設備要求較高，且高溫下反應選擇性低，產品收率低(72.8-80.0％)，不利于終產物的質量保證，不利于工業化生產。

三、中國專利文獻CN104193664A以對甲基苯乙酰鹵(氯或溴)和正丙胺經酰胺化反應得到N-正丙基對甲基苯乙酰胺，然后和ɑ-溴(氯)代對甲磺?；揭彝诖尖c作用下環化制備艾瑞昔布，報道總收率87.0％(以對甲基苯乙酰鹵計)，相應的反應過程描述為以下合成路線3。