[發(fā)明專(zhuān)利]一種艾瑞昔布的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810368310.7
• 申請(qǐng)日: 2018-04-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110386891B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚聿新;劉月盛;錢(qián)余鋒;鞠立柱
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D207/38
• 分類(lèi)號(hào): C07D207/38
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

1.一種艾瑞昔布的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到式Ⅳ化合物；

(2)于溶劑B中，在堿和酯存在下，式Ⅳ化合物經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；

其中，式Ⅲ化合物中R為-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述溶劑A為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質(zhì)量比為(1-10):1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-1.2):1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述酰胺化反應(yīng)溫度為50-120℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，所述酰胺化反應(yīng)溫度為70-100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環(huán)戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B和式Ⅳ化合物的質(zhì)量比為(3-15):1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鋰或二異丙基氨基鋰(LDA)中的一種或兩種以上的組合；所述式Ⅳ化合物和堿的摩爾比為(0.5-1.5):1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述酯為乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯；所述酯和式Ⅳ化合物的摩爾比為(1.0-1.5):1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述環(huán)化反應(yīng)溫度為20～80℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，所述環(huán)化反應(yīng)溫度為40～60℃。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾瑞昔布的制備方法，其特征在于，步驟(2)中由式Ⅳ化合物制備艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步驟：將堿和酯溶于溶劑B中，于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物，1-3小時(shí)滴加完畢，然后于20～80℃發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，即得艾瑞昔布(Ⅰ)。