[發明專利]含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810368136.6
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108570087B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 王瑋;鄧莉平;張娜;熊水英
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院元培學院
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

本發明公開了一種含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用，首先合成N?對羥苯基馬來酰亞胺和乙酰半乳糖三氮唑水楊醛肟，然后將N?對羥苯基馬來酰亞胺和乙酰半乳糖三氮唑水楊醛肟溶于無水乙醇中，進行1,3?偶極環加成反應，導入乙酰半乳糖三氮唑和異噁唑結構，最后將中間化合物懸浮于甲醇中，氮氣保護下緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液，加熱至室溫繼續反應，用甲醇洗滌離子交換樹脂，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離得含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物。本發明制備的含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物，具有較強的腫瘤細胞抑制效果，為其進一步的醫藥領域應用提供了基礎。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

N-對羥苯基馬來酰亞胺，化學名：1-對羥苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，化學結構式如下：

1,3-偶極環加成反應以其良好的區域和主體選擇性而成為合成五元雜環化合物最主要的方法，也是雜環藥物化學研究中較為活躍的一類反應。1,2,3-三氮唑分子結構中具有芳香性和豐富的電子，可通過形成氫鍵與生物體內酶和受體相互作用，具有多種生物活性。糖苷類化合物在生物體內廣泛存在，并發揮著重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和導向性，改進藥理學性質。

近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物對于碳酸酐酶、糖基轉移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表現出較好的抑制作用。所以，無論是從藥理學還是從合成角度考慮，這類雜環化合物都有很高的合成價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用，制備含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物。

為了實現上述目的，本發明技術方案如下：

一種含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物，其特征在于，所述含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物的化學結構式如下：

其中：

-Glu＇為由下式表示的半乳糖基

一種含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物的制備方法，所述制備方法包括：

步驟1、將順丁烯二酸酐和對羥基苯胺溶解于一定量的丙酮溶劑中，在攪拌下將對羥基苯胺溶液滴加至含有順丁烯二酸酐溶液的反應瓶，反應放熱并逐步產生淡黃色沉淀，室溫繼續反應2～3小時后，在上述反應瓶中依次加入醋酸錳、三乙胺和醋酐，升溫后沉淀逐步溶解，在50～60℃下反應2～3小時，溶液由橙黃變成紅黑，冷卻至室溫后倒入冰水中，析出沉淀，經大量水洗、干燥，用丙酮重結晶得到產物N-對羥苯基馬來酰亞胺；

步驟2、采用乙酰半乳糖三氮唑水楊醛與鹽酸羥胺脫水反應生成乙酰半乳糖三氮唑水楊醛肟；

步驟3、將N-對羥苯基馬來酰亞胺和乙酰半乳糖三氮唑水楊醛肟溶于無水乙醇中，加入氯胺T，回流8～12小時，進行1,3-偶極環加成反應，導入乙酰半乳糖三氮唑和異噁唑結構，用甲醇再結晶，獲得中間化合物；

步驟4、將中間化合物懸浮于甲醇中，冰水冷卻至0℃，氮氣保護下緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液，加熱至室溫繼續反應3～4小時，TLC監測至原料點消失，用732強酸苯乙烯陽離子交換樹脂調節體系至中性，過濾，用甲醇洗滌離子交換樹脂，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離得含半乳糖三氮唑結構的馬來酰亞胺衍生物。

進一步地，所述順丁烯二酸酐與對羥基苯胺物質的量之比為1:1。

進一步地，所述乙酰半乳糖三氮唑水楊醛與鹽酸羥胺物質的量之比為1:1.25。