[發明專利]一種油性水溶藥物納米晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201810367219.3
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108498455B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 李迎;鄭愛萍;高翔;張慧;喻芳鄰;高靜;楊茜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/196;A61K31/351;A61K47/12;A61K47/14
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發明提供了一種油性水溶藥物納米晶，屬于水溶性藥物制備技術領域；所述油性水溶藥物納米晶包括以下重量百分比的組分：活性藥物1～50％、穩定劑0.1～20％和余量的油性基質；所述活性藥物為BCSIII類藥物或BDDCSIII類藥物；所述水溶藥物納米晶通過油性基質、穩定劑與活性藥物混勻制備納米晶獲得，提高了水溶藥物納米晶在體內的滲透性，從而提高生物利用度。

技術領域

本發明屬于水溶性藥物制備技術領域，尤其涉及一種油性水溶藥物納米晶及其制備方法。

背景技術

口服給藥具有患者順應性好、給藥安全方便的優點，目前仍是臨床推薦的最佳給藥方式。因此，藥物的口服生物利用度(Foral)是藥物發現中先導化合物優化的一個重要屬性。藥物口服給藥后，吸收的程度與生物利用度密切相關，而吸收程度與藥物在胃腸道pH條件下溶解性、滲透性和腸內代謝穩定性直接相關。

藥物溶解性和滲透性的重要程度也可以通過生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutics Classification System，BCS)得以體現。在BCS分類系統中，BCSIII類藥物是指溶解性好、滲透性低的藥物。其中，溶解性好、代謝率低的化合物可進一步按照生物藥劑學處置分類系統(Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System，BDDCS)歸為BDDCSIII。近年來研究發現親脂性藥物更易發生毒性和藥物相互作用的問題，因此越來越多的BDDCSIII類候選化合物進入新藥發現階段。雖然這種轉變降低了藥物體內毒性，增加了對生物靶標的效能，但是卻引起了口服遞送的問題。因為生物膜是磷脂雙分子層結構，親水性較強的化合物腸道膜通透性通常會有一定問題，較低的腸道膜通透性則會引起Foral較低。但是，相比溶解度，腸滲透性的研究復雜的多，主要原因包括：①通常測定的空腸有效滲透(The effective permeation,Peff)不能代表所有腸道；②腸道代謝CYP酶和菌群的代謝對測定藥物原形的滲透帶來了復雜性。因此目前相比于改善BCSII類藥物溶解度，改善BCSIII類藥物滲透性的研究卻少得多。研究認為藥物通過腸道的有效滲透(Theeffective permeation,Peff)是被動擴散、主動轉運胞吞、外排和細胞旁路等多個并行傳輸過程的綜合結果。因此，針對腸滲透的機制，目前解決BCSIII類藥物滲透性的方案主要包括：①加入透膜吸收促進劑(促藥物跨細胞膜和細胞旁路轉運)；②改善藥物的脂溶性(制成前藥)；③抑制藥物腸壁代謝及外排轉運(加入酶和外排轉運體抑制劑)；④微粒給藥體系(脂質體、納米粒、微乳、自微乳)；⑤增加藥物在胃腸道的滯留時間(生物粘附制劑、胃內漂浮片)等。雖然這些方法解決了一些BCSIII類藥物Foral的問題，但是對于一些極高水溶性的BDDCSIII藥物，簡單的應用上述方法中的一種，很難達到提高滲透率，增加Foral的目的。

納米藥物逐漸成為制劑研發的熱點，其中納米載體制劑，如膠束、脂質體、納米囊、納米粒、枝狀共聚物等研究報道很多。這些載體系統可以通過包載、結合、靜電吸引等方式攜帶藥物，但這些載體類納米制劑多數有包封率低、不穩定，滲漏、和載體材料毒性的問題。納米晶體藥物是將藥物本身納米化，因此優點為：①不存在包封率的制約，制劑中僅含少量穩定劑和乳化劑，主藥可達90％以上，因此治療劑量500mg的藥物也可制成納米晶；②劑型多樣化：納米晶可通過干燥進一步制成片劑、膠囊或注射液等劑型；③納米粒徑可控；④制備方法簡單、易于向臨床轉化：高壓或介質研磨法幾乎不受藥物自身性質的影響。目前美國FDA已有8個品種被批準上市。但目前現有技術中的納米晶是以水為分散介質，主要用于改善難溶性藥物的溶解度的問題，用以解決水溶性藥物滲透性的納米晶技術未有文獻報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種用以提高水溶性藥物滲透性，進而提高其生物利用度的油性水溶藥物納米晶及其制備方法。