[發明專利]雜環衍生物及其制備和用途

在審

• 申請號: 201810366547.1
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108329276A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 葉蔭;唐家鄧;戴起福;胡漢志;岳波
• 申請（專利權）人: 江蘇兢業制藥有限公司;上海法默生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D403/12
• 代理公司: 南京中高專利代理有限公司 32333
• 代理人: 呂波

本發明涉及本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種制備雜環衍生物1及其金屬鹽2的方法?；衔?或2可用于制備抗腫瘤藥物；雜環衍生物1及其金屬衍生物2，將化合物3在氨的甲醇溶液中脫乙酰，得到化合物1；將步驟（1）中得到的化合物1與MOH成鹽得到2；以本方法制得的純化合物1或化合物2為原料，與化合物4進行縮合反應，得到化合物5；根據本發明的方法，可獲得原來無法獲得的高純度化合物1及原來無法獲得的高純度金屬鹽衍生物2，化合物5的生產成本也得到顯著降低。

技術領域

本發明涉及本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種制備雜環衍生物1及其金屬鹽2的方法。化合物1或2可用于制備抗腫瘤藥物。

背景技術

根據文獻報道【1)Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；2)Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.】，將化合物3與碳酸鉀在甲醇中脫乙酰后，過濾旋干即可得到化合物1和碳酸鉀的混合物，其中1的含量約60％；將此混合物與1.25倍摩爾量的化合物4在額外的碳酸鉀存在下于二甲基甲酰胺中反應得到化合物5，再經多步反應制得抗腫瘤藥物。

申請人發現：

1)根據文獻方法脫乙酰所得混合物實際上是化合物2a，即化合物1的鉀鹽，與碳酸鉀的混合物。前述參考文獻中的核磁數據均為鉀鹽2a的數據一致。

2)根據文獻方法，不能獲得化合物1，難以獲得純的金屬鹽2a；因此，化合物1是全新化合物。

3)根據文獻方法脫乙酰所得混合物中的化合物2a的含量不穩定，且含有大量的碳酸鉀，因此難以確定下一步反應中手性組分4的使用量，進而導致較昂貴的化合物4的浪費。

發明內容

本發明的目的是：克服現有技術中的不足，提供一種雜環衍生物及其制備方法，采用該方法能制得高純度的化合物1及其金屬鹽衍生物2；本發明的其他目的是提供一種雜環衍生物的用途。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

雜環衍生物1及其金屬衍生物2：

制備雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，所述方法包括以下步驟：

(1)將化合物3在氨的甲醇溶液中脫乙酰，得到化合物1；

其中，

所述甲醇溶液選用甲醇與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述另外一種或幾種溶劑選自：醚類溶劑，例如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種；鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷中的一種；酰胺溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種；質子溶劑選自乙醇、異丙醇、叔丁醇、水中的一種；

脫乙酰反應中氨的摩爾濃度為0.1-10M，

脫乙酰反應的反應溫度為-40℃～80℃，

脫乙酰反應的時間為1-24h；

(2)將步驟(1)中得到的化合物1與MOH成鹽得到2；

成鹽反應的MOH中的M選自Na、Li、K、四正丁基銨，

成鹽反應的MOH的摩爾量與化合物1的摩爾量相等；