[發明專利]雜環衍生物及其制備和用途

在審

• 申請號: 201810366547.1
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108329276A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 葉蔭;唐家鄧;戴起福;胡漢志;岳波
• 申請（專利權）人: 江蘇兢業制藥有限公司;上海法默生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D403/12
• 代理公司: 南京中高專利代理有限公司 32333
• 代理人: 呂波

1.雜環衍生物1及其金屬衍生物2：

。

2.制備如權利要求1所述的雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)將化合物3在氨的甲醇溶液中脫乙酰，得到化合物1；

其中，

所述甲醇溶液選用甲醇與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述另外一種或幾種溶劑選自：醚類溶劑，例如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種；鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷中的一種；酰胺溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種；質子溶劑選自乙醇、異丙醇、叔丁醇、水中的一種；

脫乙酰反應中氨的摩爾濃度為0.1-10M，

脫乙酰反應的反應溫度為-40℃～80℃，

脫乙酰反應的時間為1-24h；

(2)將步驟(1)中得到的化合物1與MOH成鹽得到2；

成鹽反應的MOH中的M選自Na、Li、K、四正丁基銨，

成鹽反應的MOH的摩爾量與化合物1的摩爾量相等；

成鹽反應的溫度為-50℃～100℃；

成鹽反應的時間為0.5h-24h。

3.根據權利要求2所述的制備雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，其特征在于：所述脫乙酰反應中氨的摩爾濃度為1-2M，反應溫度為0℃～35℃。

4.根據權利要求2所述的制備雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，其特征在于：所述M選用Na或K。

5.根據權利要求2所述的制備雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，其特征在于：所述成鹽反應的溫度為0℃～35℃。

6.根據權利要求2所述的制備雜環衍生物及其金屬衍生物的方法，其特征在于：所述步驟(2)中的化合物1換為步驟(1)反應后不作后處理的反應液，然后直接加入與化合物3等摩爾量的MOH，連續進行步驟(2)的反應

。

7.雜環衍生物1及其金屬衍生物2用于合成抗腫瘤藥物化合物5的用途，其特征在于：

合成方法包括以下步驟：

(1)以本方法制得的純化合物1或化合物2為原料，與化合物4進行縮合反應，得到化合物5；

所述甲醇溶液選用甲醇與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述另外一種或幾種溶劑選自：醚類溶劑，例如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種；鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷中的一種；酰胺溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種；質子溶劑選自乙醇、異丙醇、叔丁醇、水中的一種；

縮合反應在堿的存在下進行，所述堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺等，所述堿優選為碳酸鉀或碳酸鈉。

縮合反應中化合物4相對化合物1的摩爾比例為0.8:1-1.2:1；

縮合反應的溫度為-50℃～100℃；

縮合反應的時間在0.5h-24h。

8.根據權利要求7所述的雜環衍生物1及其金屬衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：所述縮合反應中化合物4相對化合物1的摩爾比例為1:1。

9.根據權利要求7所述的雜環衍生物1及其金屬衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：縮合反應的溫度為0℃～35℃。