[發明專利]一種阿霉素聚乙二醇埃博霉素B偶聯物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810365826.6
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108434457B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 張安林;鄧澤平;成佳;李虎;趙春暉
• 申請（專利權）人: 長沙創新藥物工業技術研究院有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/427;A61P35/00;C08G65/334
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本發明涉及一種阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B及其制備方法，該方法主要包括以下步驟：1)阿霉素與酰肼聚乙二醇羧基在磷酸的作用下反應制得阿霉素聚乙二醇羧基中間體，其中阿霉素與磷酸的摩爾比為1:0.01?0.02；2)在第二偶聯劑及催化劑的作用下，埃博霉素B與阿霉素聚乙二醇羧基中間體反應得到阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物及其制備方法。

背景技術

阿霉素是應用最為廣泛的小分子化療藥物之一，但由于水溶性很差、藥物分布的無選擇性等缺陷，使阿霉素進入體內后對正常組織產生十分嚴重的毒副作用。同時，如果長期使用阿霉素，還會誘導腫瘤細胞對其產生出很強的耐藥性，即癌細胞對同等劑量的阿霉索的敏感性降低。阿霉素的結構式如式1所示。

如何提高阿霉素體內分布的特異性，增強其化療療效，同時盡量減少其毒副作用便成為亟待解決的問題。PEG作為經過FDA認證的醫用材料，且以其低毒、高水溶性、低免疫原性和低蛋白結合性等優點，被廣泛用于抗癌藥物的輸送。此外，藥物輸送至體內后，藥物能否在腫瘤部位特異性響應并釋放出來，也是影響藥物療效的一個重要因素。

中國專利公開號為CN103768612B公開了一種負載阿霉素的PEG化肽類樹狀大分子靶向給藥系統。

二十世紀八十年代末，德國國家生物技術研究中心(GBF)的微生物學家首先從土壤中的粘細菌纖維堆囊菌Sorangium cellulosum(So ce)中發現的次級代謝產物埃博霉素。Reichenbach和于1987年確認粘細菌纖維堆囊菌So ce90能夠產生一種抗真菌和細胞毒活性物質，分離出兩種新的大環內酯化合物并命名為埃博霉素A和B。埃博霉素的結構式如式2所示。

實驗發現它們對培養的真菌病原體有抑制活性。由于副作用及臨床方面的問題，對其活性研究在1994年停止。但是幸運的是，在同一年，美國國家癌癥學會卻發現埃博霉素B對腫瘤細胞具有抑制活性。不久以后，Merck實驗室在對 7000種天然提取產物篩選紫杉醇偶聯物實驗中，再次發現了埃博霉素。發現它和紫杉醇至少在微管蛋白聚合實驗中有相同作用。證明了埃博霉素對腫瘤細胞有抑制作用的這個事實。由于埃博霉素是抗腫瘤化療藥物，具有一定的細胞毒性，能夠引起胃腸道反應以及骨髓抑制等毒副作用。

發明內容

基于上述研究背景，本發明提出一種方案將親水性的PEG鍵合到疏水性的阿霉素分子上，將PEG作為親水端，阿霉素和埃博霉素B作為整個前藥的疏水端，所制備的前藥阿霉素聚乙二醇埃博霉素B(DOX-PEG-Epothilone B)具有多重優點：極大地增加了阿霉素以及埃博霉素B的水溶性；前藥DOX-PEG-Epothilone B在生理環境中能夠有效地自組裝形成穩定的納米顆粒，從而可以利用納米藥物的EPR效應來進行靶向給藥，增加阿霉素以及埃博霉素B在腫瘤位點的富集。本發明的目的在于提供一種阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物及其制備方法，通過具有pH響應功能的酸敏性連接鍵腙鍵連接，在弱堿性條件下保持穩定，而在弱酸性條件下(如腫瘤組織、細胞內溶酶體環境)腙鍵則可以很快發生斷裂，從而釋放出藥物。

本發明是通過如下方式實現的：

一種阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物，其結構式為：

，其中n為22-410的整數。

一種阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物的制備方法，主要包括以下步驟：1)阿霉素與羧基聚乙二醇羧基在DMF中，在磷酸的作用下反應制得阿霉素聚乙二醇羧基中間體，其中阿霉素與磷酸的摩爾比為1:0.01-0.02；2)在第二偶聯劑、催化劑的作用下，埃博霉素B與阿霉素聚乙二醇羧基中間體反應得到阿霉素聚乙二醇化埃博霉素B偶聯物。