[發明專利]一種基于小分子藥物與大分子藥物的組合物以及制備方法

在審

• 申請號: 201810364308.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108498804A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 尹莉芳;何偉;滕超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/69;A61K9/14;A61K31/352;A61K31/7088
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本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種基于小分子藥物與大分子藥物的組合物以及制備方法。所述載體系統為陽離子化材料如β?乳球蛋白、白蛋白、多糖、高分子材料、磷脂等與小分子難溶藥物形成的納米晶或顆粒，該納米晶或顆粒能與大分子藥物如基因、酶、蛋白、多肽、抗原、抗體等發生靜電結合，保護大分子藥物在遞送過程中的穩定性，是一種良好的大分子藥物遞送系統。與現有的大分子藥物遞送系統相比，本發明不含有毒性較大的聚合物和容易引起過敏反應的有機試劑，且載藥量高達800％，顯示出較好的治療效果。大分子藥物(如基因、酶、蛋白、多肽、抗原、抗體等)以靜電結合的方式與小分子難溶藥物形成的納米晶或顆粒結合形成復合物，該復合物具有繞過溶酶體吞噬，將大分子藥物遞送至胞漿，避免溶酶體對大分子藥物破壞的特性。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種大分子藥物遞送系統的制備以及應用。

背景技術

大分子藥物如基因、蛋白與多肽等的治療功效遠優于小分子藥物。一般而言，小分子藥物殺滅一個腫 瘤細胞需要10,000個分子以上，而大分子藥物僅需要1-2個分子，極為高效。盡管如此，大分子藥物的遞 送非常具有挑戰性。

傳統的陽離子載體一般需要通過溶酶體逃逸，才能實現大分子藥物的胞內遞送；但效率極低，只有＜2％ 的大分子藥物能實現溶酶體逃逸。因此，如果能繞開溶酶體遞送大分子藥物，效率將會得到根本的提高。

蛋白、多糖、磷脂等材料安全無毒，生物相容性理想，生物可降解。可以作為小分子藥物(包括但不 局限于紫杉醇、黃芩素、吲哚美辛、洛伐他汀、阿托伐他汀、喜樹堿、阿霉素、布洛芬、氯丙嗪、地高辛、苯 妥英、格列吡嗪、那非那韋、萘普生、氯噻嗪、環丙沙星、兩性霉素B、多粘菌素、雙氯芬酸、氧氟沙星、環 丙沙星、卡馬西平、他克莫司、沙奎那韋、格列本脲等)的遞送載體，繞開溶酶體攝取途徑，實現藥物的細胞 質遞送。鑒于目前大分子藥物遞送存在的問題，本發明將陽離子化材料(如β-乳球蛋白、白蛋白、多糖等進 行陽離子化處理后得到)，與難溶性小分子藥物良好的疏水作用力，形成陽離子化材料/小分子藥物納米晶或顆 粒作為大分子藥物遞送載體，體系構成簡單，構建容易，毒性低，可以實現基因的細胞質遞送。

發明內容

本發明的目的之一在于構建一種大分子藥物遞送載體。本發明將陽離子化材料(如β-乳球蛋白、白 蛋白、多糖進行陽離子化處理后得到)，與難溶性小分子藥物良好的疏水作用力，形成陽離子化材料/小分子藥 物納米晶或顆粒作為大分子藥物遞送載體。

本發明的目的之二在于提供該大分子藥物遞送系統的制備方法，該制備方法簡單易重現，使用的材料 安全無毒，制備的納米載體穩定可控。

本發明的目的之三在于闡述該藥物遞送系統在大分子遞送系統中的應用。

將通過具體的小分子藥物如(黃芩素、紫杉醇、阿托伐他汀、洛伐他汀、阿霉素、硝苯地平等)以及 大分子藥物(miRNA、siRNA、DNA、多肽、蛋白、基因、抗體等)具體闡述本發明，但并不因此將發明限制在所 列舉實例中。

本發明提供以下技術方案：

1)以β-乳球蛋白為例，采用酰化反應合成陽離子化β-乳球蛋白。

采用的酰胺修飾劑為乙二胺，加入鹽酸和蒸餾水，配制成pH為4.74的乙二胺緩沖液；以1-(3-二甲 氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽為催化劑，反應溫度為室溫，反應時間為2h；反應兩小時后，采用pH為4.74 的醋酸鹽緩沖液終止反應，反應結束后，將反應液轉移到截留分子量為3500道爾頓的透析袋，置于31％(v/v) 的聚乙二醇20000中濃縮除去殘留的乙二胺。乙二胺除去后，將透析袋置于蒸餾水中純化3天后，冷凍干燥收 集樣品。

采用共沉淀-探頭超聲法將陽離子化乳球蛋白與小分子藥物制備納米晶或顆粒作為大分子藥物遞送載 體。