[發明專利]一種基于小分子藥物與大分子藥物的組合物以及制備方法

在審

• 申請號: 201810364308.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108498804A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 尹莉芳;何偉;滕超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/69;A61K9/14;A61K31/352;A61K31/7088
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1.一種用于大分子藥物遞送的載體系統，由一種陽離子化材料和小分子難溶藥物形成的納米晶或顆粒構成。

2.根據權利要求書1所述的陽離子化材料，所述材料包括聚乙烯亞胺(PEG化修飾的聚乙烯亞胺、連接靶向配基的聚乙烯亞胺)、β-乳球蛋白、白蛋白、樹形聚合物材料(聚合物亞胺樹形聚合物、聚酰胺-胺型樹形聚合物)、殼聚糖、明膠、魚精蛋白、聚氨基酸類(聚-L-賴氨酸、聚賴氨酸-聚乙二醇共聚物等)、聚精胺、聚合物前藥(聚乙二醇前藥物、HPMA前藥、聚谷氨酸前藥)、大豆分離蛋白、乳清分離蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等。

3.根據權利要求書1所述的小分子難溶藥物，所述難溶性藥物包括紫杉醇、黃芩素、吲哚美辛、洛伐他汀、阿托伐他汀、喜樹堿、阿霉素、布洛芬、氯丙嗪、地高辛、苯妥英、格列吡嗪、那非那韋、萘普生、氯噻嗪、環丙沙星、兩性霉素B、多粘菌素、雙氯芬酸、氧氟沙星、環丙沙星、卡馬西平、他克莫司、沙奎那韋、格列本脲等。

4.根據權利要求1所述的載體系統，其特征在于：

1)所述陽離子化材料與藥物質量比為1∶1～1000∶1；

2)所述納米晶或顆粒的粒徑約為1-10000nm；

3)所述納米晶或顆粒的電位約為0mv～+50mv。

5.根據權利要求1所述的大分子藥物遞送系統，大分子藥物如抗體、酶、蛋白(轉鐵蛋白、CAS3、let-7a等)、多肽/寡肽(胰島素、血管降壓素、降鈣素等)、寡核苷酸及基因(miRNA、siRNA、DNA、反義寡核苷酸、核酶、cDNA等)等以靜電結合的方式與難溶藥物形成的納米晶或顆粒結合形成復合物。

6.根據權利要求1-5所述的復合物，其特征在于：

1)所述復合物的粒徑為10-10000nm；

2)所述復合物的電位為0mv～+50mv；

3)所述復合物具有繞過溶酶體吞噬，將大分子藥物遞送至胞漿的優勢。

7.根據權利要求1-2所述的陽離子化材料的合成方法，其特征在于：以乳球蛋白或其他球蛋白、多糖、磷脂、白蛋白及其衍生物、殼聚糖及其衍生物轉鐵、乳鐵蛋白蛋白、大豆分離蛋白等為原料，將其溶解于乙二胺溶液中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽為催化劑，室溫攪拌反應兩小時，加入醋酸緩沖液終止反應，濃縮后透析，凍干得到產物。

8.根據權利要求1-5所述的復合物的制備方法，其特征在于：

1)將陽離子化的材料溶解于蒸餾水中，作為水相備用。

2)將小分子藥物溶解于丙酮或其他有機溶劑中，作為有機相備用。

3)在攪拌的條件下，將有機相緩慢滴加到水相中，冰浴條件下探頭超聲15min。

4)通過減壓蒸餾法除去丙酮或其他有機溶劑，得到陽離子化藥物納米晶或顆粒。

9.根據權利要求1-5所述的復合物，其特征在于：

1)陽離子化的材料與基因質量比為1∶500-500∶1。

2)納米晶或顆粒與大分子藥物按質量比等體積混合，室溫孵育半小時后，得到復合物。

10.根據權利要其特征在于：濃縮和透析過程中使用的透析袋為500Da-4000Da。