[發明專利]一種治療脂肪肝的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810363847.4
• 申請日: 2018-04-22
• 公開（公告）號: CN108498517A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 曹婷
• 申請（專利權）人: 曹婷
• 主分類號: A61K31/5383
• 分類號: A61K31/5383;A61P1/16;A61P3/06;C07D498/14
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• 代理人: 暫無信息

1.一種治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含下列結構式的化合物：

2.根據權利要求1所述的治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含：15mg的下列結構式的化合物、500mg的填充劑、100mg的崩解劑、60mg的矯味劑、20mg的助流劑和5mg的潤滑劑：

3.根據權利要求2所述的治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述的填充劑選自預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素，以及它們的混合物。

4.根據權利要求2所述的治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述的崩解劑選自微晶纖維素、低取代-羥丙基纖維素、交鏈羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉，以及它們的混合物。

5.根據權利要求2所述的治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述的矯味劑選自甜菊素、阿斯巴坦、甘草甜素、糖精鈉，以及它們的混合物。

6.根據權利要求2所述的治療脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述的潤滑劑和助流劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸，以及它們的混合物。

7.一種治療脂肪肝的藥物組合物的制備方法，該方法包括下列步驟：

步驟A：室溫下，向2,4-二羥基-3-硝基吡啶的冰醋酸中慢慢滴加溴素，約5分鐘加完，升溫至70℃反應0.5小時，反應完畢，冷卻，將反應液倒入碎冰中，攪拌15分鐘，過濾，水洗，干燥得到5-溴-2,4-二羥基-3-硝基吡啶；

步驟B：0℃下，向5-溴-2,4-二羥基-3-硝基吡啶的無水乙腈中滴加草酰氯和DMF，加完升室溫反應5小時，反應完畢，余物倒入冰水中，攪拌15分鐘，過濾，水洗，干燥得到5-溴-4-氯-2-羥基-3-硝基吡啶；

步驟C：室溫下，向5-溴-4-氯-2-羥基-3-硝基吡啶的DMF和2-氨基苯酚中加入碳酸銫，加完加熱至100℃反應6小時，反應完畢，冷卻，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經硅膠柱進行色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-30％洗脫，得到4-硝基-10H苯并[b]吡啶并[3,4-e][1,4]惡嗪-3-醇；

步驟D：0℃下，向4-硝基-10H苯并[b]吡啶并[3,4-e][1,4]惡嗪-3-醇的無水DMF溶液中加入60％NaH，加完繼續反應0.5小時，滴加溴乙酸甲酯，加完加熱至80℃反應2小時，反應完畢，冷卻，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經硅膠柱進行色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-30％洗脫，得到白色固體2-((4-硝基-10H-苯并[b]吡啶并[3,4-e][1,4]惡嗪-3-基)氧基)乙酸甲酯；

步驟E：室溫下，向2-((4-硝基-10H-苯并[b]吡啶并[3,4-e][1,4]惡嗪-3-基)氧基)乙酸甲酯的冰醋酸溶液中加入還原鐵粉，加完加熱至100℃反應5小時，反應完畢，冷卻，減壓濃縮，余物加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經硅膠柱進行色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-30％洗脫，得到白色固體2-((4-硝基-10H-苯并[b]吡啶并[3,4-e][1,4]惡嗪-3-基)氧基)乙酸甲酯。