[發明專利]一種亮丙瑞林的固液合成方法

有效

• 申請號: 201810363465.1
• 申請日: 2018-04-21
• 公開（公告）號: CN110386964B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 張建松;李新宇;張利香
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/02
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1.一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）Fmoc-Leu-OH與HOPFP在縮合劑作用下得到Fmoc-Leu-OPFP；Fmoc-Leu-OPFP與H-Arg（Pbf）-OH在堿作用下反應生成Fmoc-Leu-Arg（Pbf）-OH；

（2）以AM?Resin為起始樹脂，與HMBA?Linker偶聯后得到HMBA?AM?Resin，HMBA?Linker為4-羥甲基苯甲酸同系物，可選自下述結構中任何一種：

，再與N端Fmoc保護的氨基酸Fmoc-Pro-OH縮合得到Fmoc-Pro-HMBA?AM?Resin；

（3）脫除Fmoc-Pro-HMBA?AM?Resin中的Fmoc保護，得到H-Pro-HMBA?AM?Resin，再與步驟1中得到的Fmoc-Leu-Arg（Pbf）-OH縮合得到Fmoc-Leu-?Arg（Pbf）-Pro-HMBA?AM?Resin；

（4）通過固相合成法，按照亮丙瑞林主鏈肽序依次偶聯具有N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸，得到全保護肽樹脂；

（5）用乙胺溶液胺解全保護肽樹脂，得到碳端乙胺化的全保護肽；

（6）全保護肽用酸性試劑脫保護后得到粗肽；

（7）純化、轉鹽、濃縮、冷凍干燥，得到產品亮丙瑞林醋酸鹽。

2.根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的縮合劑選自HOBt/HOAT、DIC/DCC/EDC.HCl、HATU、HBTU、HCTU、PyBOP、PyAOP中的一種或多種。

3.根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的堿選自DIEA、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、嗎啡林、氫氧化鈉中的任何一種。

4.?根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：步驟（2）中所述AMResin的替代度1.5mmol/g~3.0mmol/g。

5.?根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：相對于合成規模，保護氨基酸與樹脂的投料量比值為1.5~3.0?eq，氨基酸和縮合劑的比為1：1.1。

6.根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：步驟（5）中所述乙胺溶液溶劑可選自甲醇溶液、乙醇溶液、四氫呋喃溶液、水溶液中的任何一種。

7.根據權利要求1或6中任一所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：乙胺溶液的濃度為20%-75%。

8.根據權利要求1所述的一種亮丙瑞林的制備方法，其特征在于：步驟（6）中所述酸性試劑可選自三氟乙酸/捕獲劑/抗氧化劑的組合溶液、氯化氫的四氫呋喃溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液中的任何一種。