[發(fā)明專利]一種雙丙酮-D-甘露醇的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810363259.0
• 申請(qǐng)日: 2018-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108440484B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王福軍;盧文才;劉玉坤;汪東海;付自強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇八巨藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D317/20
• 分類號(hào): C07D317/20
• 代理公司: 臺(tái)州市方信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33263
• 代理人: 盧鴛鳳

本發(fā)明涉及一種雙丙酮?D?甘露醇的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的副產(chǎn)物影響且收率低的問(wèn)題，提供一種雙丙酮?D?甘露醇的制備方法，該方法包括在吡啶鹽催化劑存在下，使D?甘露醇和2,2?二甲氧基丙烷在二氧六環(huán)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物雙丙酮?D?甘露醇。本發(fā)明的合成路線對(duì)產(chǎn)物具有高選擇性的優(yōu)點(diǎn)，能夠有效避免和減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了原料的轉(zhuǎn)化率，具有產(chǎn)物收率和純度高的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種雙丙酮-D-甘露醇的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

雙丙酮-D-甘露醇又可以稱為D-甘露醇二縮酮，是合成吉西他濱的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于雙丙酮-D-甘露醇的合成通常是以D-甘露醇為起始原料經(jīng)雙異丙基保護(hù)1,2及5,6的四個(gè)位置羥基的合成。而該步的關(guān)鍵是催化劑與溶劑的選擇及產(chǎn)物分離。如采用丙酮做溶劑及保護(hù)劑，且以氯化鋅為催化劑，但是，該方法收率低，難分離，廢水量大，操作繁瑣。也有采用丙酮或者丙酮低級(jí)醇的混合溶劑，硫酸鎂吸水劑，硫酸氫鉀為催化劑，如中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)：CN103193756A)公開(kāi)了一種D-甘露醇二縮酮的合成方法，通過(guò)在反應(yīng)系統(tǒng)中加入丙酮、低級(jí)醇、D-甘露醇以及催化劑和輔料，進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿進(jìn)行淬滅及后處理，得到相應(yīng)的D-甘露醇二縮酮。但是，該方法溶劑用量大，產(chǎn)率低。也有采用對(duì)甲苯磺酸或氯化亞錫為催化劑，在DMSO或DMF溶劑中進(jìn)行，但是，其采用的對(duì)甲苯磺酸的酸性較強(qiáng)，容易使產(chǎn)物向單縮酮副產(chǎn)物轉(zhuǎn)變，降低產(chǎn)物的質(zhì)量；同時(shí)，對(duì)甲苯磺酸本身一般會(huì)以一水合物的形式存在，而水的存在也會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生，也有采用吡啶作為溶劑，但容易導(dǎo)致產(chǎn)物的色澤較差，易出現(xiàn)粉色的色澤且收率也較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種雙丙酮-D-甘露醇的制備方法，解決的問(wèn)題是如何提供一種新的如何有效減少副產(chǎn)物提高目標(biāo)產(chǎn)物雙丙酮-D-甘露醇的收率和純度質(zhì)量。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種雙丙酮-D-甘露醇的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

在吡啶鹽催化劑存在下，使D-甘露醇和2,2-二甲氧基丙烷在二氧六環(huán)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物雙丙酮-D-甘露醇。

本發(fā)明通過(guò)使采用的吡啶鹽具有弱酸性的特性，不會(huì)對(duì)產(chǎn)物中形成的丙酮叉官能團(tuán)產(chǎn)生影響，能夠有效避免產(chǎn)物向單縮酮副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，且也能夠有效降低三縮酮副產(chǎn)物的產(chǎn)生，另外，采用吡啶鹽本身具有較好的水溶性，能夠在后續(xù)的后處理過(guò)程中有效的分離除去，避免金屬離子殘留量過(guò)大的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，通過(guò)在二氧六環(huán)(1，4-二氧六環(huán))溶劑中進(jìn)行，能夠有效避免反應(yīng)體系中水的存在對(duì)反應(yīng)的影響，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，避免了采用丙酮作為反應(yīng)原料和溶劑的過(guò)程中易產(chǎn)生水而導(dǎo)致單縮酮副產(chǎn)物的增加，還可能會(huì)導(dǎo)致三縮酮副產(chǎn)物的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)有效減少副產(chǎn)物的形成達(dá)到提高產(chǎn)物的質(zhì)量要求和收率的效果。同時(shí)，采用二氧六環(huán)作為溶劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物雙丙酮-D-甘露醇具有高選擇性的優(yōu)點(diǎn)，使有利于提高產(chǎn)物的收率，另外，通過(guò)采用吡啶鹽和二氧六環(huán)的反應(yīng)體系還能夠使得到的產(chǎn)物具有產(chǎn)品色澤好的優(yōu)點(diǎn)，避免出現(xiàn)顏色變深的現(xiàn)象，使得到的產(chǎn)物能夠呈白色的色澤品質(zhì)要求。

在上述雙丙酮-D-甘露醇的制備方法中，這里的吡啶鹽通常在催化量的條件下即可，并沒(méi)有具體的限定，一般催化量相當(dāng)于使反應(yīng)能夠向正方向進(jìn)行反應(yīng)即可。作為優(yōu)選方案，所述吡啶鹽催化劑選自對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、硫酸吡啶鹽、吡啶鹽酸鹽、吡啶氫溴酸鹽和丙烷磺酸吡啶鹽中的一種或幾種。不僅有利于提高原料的轉(zhuǎn)化率，避免單縮酮或三縮酮副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高產(chǎn)物的收率和純度效果；同時(shí)，采用這些吡啶鹽具有水溶性好的優(yōu)點(diǎn)，使在后續(xù)處理過(guò)程中更有利于分離除去，簡(jiǎn)化操作。還具有催化劑用量少和成本低的優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。更進(jìn)一步的優(yōu)選方案，所述吡啶鹽選自對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或丙烷磺酸吡啶鹽。