[發(fā)明專利]一種靶向性聚合物載藥膠束及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810362419.X
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108478528B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宮永寬;丁凱;李榮;馬瑤
• 申請（專利權(quán)）人: 西北大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/54;A61K47/69;A61K47/60;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 夏艷

本發(fā)明提供一種靶向性聚合物載藥膠束，包括兩親性聚合物和疏水性藥物，所述膠束的殼為兩性離子基團，核為疏水基團和疏水性藥物，所述靶向基團分布于所述膠束的外表面；所述聚合物載藥膠束的制備方法，包括以下步驟：稱取兩親性聚合物和疏水性藥物溶于有機溶劑中得到溶液A；將所述溶液A滴入到葉酸良溶劑中，攪拌形成溶液B；向所述溶液B中加入鹽溶液后攪拌6h，經(jīng)純化后得到膠束溶液，所述聚合物載藥膠束中的葉酸靶向基團分布在膠束外表面，能夠最大程度的提高所述靶向基團的靶向能力，增強所述膠束對癌細胞的靶向作用，提高對癌細胞的殺傷能力，同時降低對正常組織細胞的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是一種靶向性聚合物載藥膠束及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥是威脅人類健康的世界性難題，治療癌癥的方法有手術(shù)治療，放療和化療。其中化療最為常用且普遍，但在臨床治療中化療對人體的正常細胞也有很大的殺傷力，因此有很嚴重的副作用。近年來納米藥物載體被廣泛用于癌癥化療中，借助癌癥血管的高通透性和癌組織的滯留(EPR)效應(yīng)被動靶向，能夠減輕化療的副作用。但傳統(tǒng)的納米載藥載體在體內(nèi)容易被血液中的單核吞噬細胞清除，因此體內(nèi)循環(huán)時間很短，藥物不能被有效運送至腫瘤部位。

因此，大量的研究集中于對納米藥物載體表面的改性以賦予其在血液中隱形的能力，聚乙二醇(PEG)被廣泛的用于納米藥物載體的改性，由于PEG有很好的親水性，能夠在納米藥物載體表面形成一層水合層，能夠減少血液中蛋白質(zhì)的粘附和單核吞噬細胞的清除。但臨床試驗表明PEG也存在著在體內(nèi)易被氧化，且反復使用會產(chǎn)生加速血液清除(ABC)效應(yīng)。為了克服PEG的缺點，人們研究了細胞膜包裹的納米顆粒的生物相容性，包括衍生自紅細胞(RBC)，血小板，白細胞，癌細胞膜等包裹的納米粒子。與通過一層聚乙二醇(PEG)包裹的納米顆粒相比，這些被細胞膜包被的納米藥物載體顯示出顯著增強的循環(huán)半衰期。磷酰膽堿是細胞外層膜中帶有等量正、負電荷的親水兩性離子，可以結(jié)合大量的水分子形成一層水合層，用做聚合物膠束的親水鏈段可賦予其在血液中隱形的能力。雖然仿細胞膜結(jié)構(gòu)的納米藥物載體在體內(nèi)可以長時間循環(huán)，但與癌細胞的結(jié)合作用較弱，需要添加靶向配體增加對腫瘤部位的靶向作用。葉酸受體(FR)是與葉酸有非常高親和力的腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)，并通過內(nèi)吞機制使表面富含葉酸的納米藥物載體進入癌細胞,進而高效的殺傷癌細胞。但多篇文獻報道顯示，高含量葉酸(30％)修飾的納米藥物載體有靶向作用，而低含量葉酸(10％)修飾的納米藥物載體并沒有表現(xiàn)出靶向效果。另外，絕大部分葉酸配體修飾的納米載體對癌細胞的選擇性不超過3倍。這可能是由于葉酸靶向基團的水溶性差而易被包埋于納米藥物載體的親水層下所致，因此研究如何提高靶向基團在納米藥物載體表面的密度及連接方式至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種靶向性聚合物載藥膠束，該聚合物載藥膠束具有更高的癌細胞靶向性能；

本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述靶向性聚合物載藥膠束的制備方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種靶向性聚合物載藥膠束，包括兩親性聚合物和疏水性藥物，所述兩親性聚合物的結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R₁為兩性離子基團，n₁為1～3的正整數(shù)，R₂為疏水基團，n₂為5～50的正整數(shù)，R₃為靶向基團，n₃為5～50的正整數(shù)；R為H或甲基，0.5≤x/(x+y+z)≤0.8、0.05≤y/(x+y+z)≤0.3、0＜z/(x+y+z)≤0.3，所述靶向基團R₃包括葉酸基團；所述膠束的殼為兩性離子基團，核為疏水基團和疏水性藥物，所述靶向基團分布于所述膠束的外表面。