[發明專利]具有革蘭氏選擇性的苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810361749.7
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN110393725B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 蔣興宇;王樂
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K33/242;A61K47/24;A61K9/16;A61P31/04;A61P17/02;A61P1/02
• 代理公司: 北京市英智偉誠知識產權代理事務所(普通合伙) 11521
• 代理人: 劉丹妮

本發明提供了一種具有革蘭氏選擇性的苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒，還提供了該金納米顆粒的制備方法和應用。該苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒具有較高的生物安全性，提高對細菌的識別性和靶向性；保證了小分子與金納米顆粒間的穩定性，制備方法簡單，且不易誘發細菌產生耐藥性，實現了革蘭氏細菌選擇識別的抗菌活性，針對敏感株和多藥耐藥株抗菌效果明顯；兩種配體共修飾的金納米顆粒具有廣譜的抗菌效果，且合成的顆粒穩定易于儲存，具有大規模生產的潛力和廣泛的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于納米生物材料領域，具體涉及一種具有革蘭氏選擇性的苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒，及其制備方法和應用。

背景技術

革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌)會引起尿道，胃腸和肺部的感染，而革蘭氏陽性菌(例如金黃色葡萄球菌)可引起皮膚和軟骨組織方面的感染。伴隨著個常規抗生素的效率降低和臨床感染病例的加劇，細菌感染以及抗生素耐藥性已成為全球關注的主要問題。因此，迫切需要開發新一代具有革蘭氏細菌選擇性且不易誘導細菌耐藥性的抗菌劑。通過交換配體設計的抗菌劑已被應用于制備多種類型的抗菌劑，包括抗菌多肽，聚合物和納米粒子。金納米顆粒在兼具比表面積大、表面功能化程度高、具有獨特物理化學性質的優良性質前提下，同時具有良好的生物相容性、優異的抗菌活性和快捷的合成方法，成為制備新型抗菌藥物的最佳選擇。然而，迄今為止，還沒有關于調整配體的官能團改變抗菌納米顆粒對革蘭氏細菌選擇性的報道。

許多研究表明，金納米顆粒自身并沒有抗菌活性，但通過硫醇，胺和膦酸化合物等官能團修飾后表現出有效的抗菌活性。苯硼酸(PBA)及其衍生物(氨基苯基硼酸(ABA)，巰基苯硼酸(MBA)，羧基苯基硼酸(CBA)和羥基苯基硼酸(HBA))可以作為藥物合成的中間體，并在藥物輸送領域取得了顯著的成就。所有苯硼酸及其衍生物的都含有兩個官能團：一個是能夠識別細菌表面的肽聚糖并與之結合的硼酸基團，另一個官能團能夠通過共價鍵(氨基(ABA)或巰基(MBA))或非共價相互作用(羧基(CBA)或羥基(HBA))與金納米粒子結合?；谏鲜隹紤]，本發明探究了苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的選擇性及抗菌活性。

國內外學者利用納米材料制備抗菌劑及提高對細菌的選擇性方面做了一些探索。目前，現有技術公開了具備細菌特異性識別能力的復合納米抗菌劑及其應用，由銀納米粒子、氟化硼二吡咯分子和聚半乳糖構成，對銅綠假單胞桿菌、大腸桿菌、破傷風桿菌和金黃色葡萄球菌具備選擇性的識別能力，但是納米銀不穩定，對人體有較強的毒性，美國FDA已經明確禁止納米銀在醫療方面的使用，我國CFDA也在醫用領域對納米銀進行了限制?，F有技術還公開了一種用于制備抗菌聚氨酯的組合物、抗菌聚氨酯及其制備方法，能選擇性地殺滅革蘭氏陽性細菌，但是原料組分包括聚合物二元醇、二異氰酸酯、擴鏈劑和苯并異噻唑啉，成分復雜，多種成分之間的影響尚不清楚?，F有技術公開了一種復合納米顆粒的選擇性殺菌劑及其制備和應用，通過化學交聯劑修飾抗生素實現選擇性的殺菌，但是無法避免使用抗生素導致細菌耐藥性的出現，存在誘導產生超級細菌的隱患?，F有技術公開了一種沒藥烷型倍半萜化合物及其制備方法與作為選擇性抗菌劑的應用，具有抑制多種細菌的活性，但是需經過發酵培養、過濾、濃縮、萃取、色譜分離和洗脫液濃縮獲得，產品制備流程復雜，純化程度難以明確。

發明內容

因此，本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供一種具有革蘭氏選擇性的苯硼酸及其衍生物修飾的金納米顆粒，及其制備方法和應用。

在闡述本發明內容之前，定義本文中所使用的術語如下：

術語“PBA”是指：苯硼酸。

術語“ABA”是指：氨基苯基硼酸。

術語“MBA”是指：巰基苯硼酸。

術語“CBA”是指：羧基苯基硼酸。

術語“HBA”是指：羥基苯基硼酸。