[發明專利]一種二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810361183.8
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108640893B
• 公開（公告）日: 2023-02-21
• 發明（設計）人: 李劍峰;周文
• 申請（專利權）人: 珠海賽隆藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D309/14
• 分類號: C07D309/14;C07D335/02;A61P3/10;A61K31/351;A61K31/382
• 代理公司: 北京卓愛普專利代理事務所(特殊普通合伙) 11920
• 代理人: 王玉松

本發明提供一種二肽基肽酶?Ⅳ抑制劑化合物，結構如式Ⅰ所示：其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或晶體，其中，R選自氫、鹵素、氨基、C₁?C₆烷基、C₁?C₄烷氧基、C₁?C₄烷氨基、硝基、氰基、C₁?C₄烷酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁?C₄烷氧羰基、C₁?C₄烷?；?；n＝0?2；X為O、S或NH；R₃、R₄和R₅各自獨立地選自氫、C₁?C₄烷基、R₆、R₇和R₈各自獨立地選自氫、C₁?C₄烷基，本發明提供的化合物具有非常好的降血糖效果。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑化合物及其制備方法和用途。

背景技術

糖尿病是一種由遺傳和環境因素互相作用而引起的慢性代謝性疾病，它是由于胰島β細胞功能異常、胰島素分泌不足、胰島抵抗和/或肝臟葡萄糖生成增加的原因造成的。可分為胰島素依賴性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰島素依賴性疾病(Ⅱ型糖尿病)。Ⅱ型糖尿病主要是由于胰島素分泌不足，或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗引起的疾病，占糖尿病總數的90-95％。

Ⅱ型糖尿病已成為日益嚴重的全球性公共衛生問題。因此尋求安全、長效及靶向胰島β細胞功能衰減這一根本病因的新型藥物是未來糖尿病研究的主要方向。GLP-1是一種由哺乳動物腸L細胞分泌的多肽，屬于腸降胰島素，可以促進高血糖狀態下胰島素的分泌。但是在Ⅱ型糖尿病患者體內其作用大大減弱。在體內GLP-1半衰期僅為1-2min，研究發現可以通過抑制二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性，延長體內GLP-1的半衰期，增加GLP-1的濃度。

奧格列汀，即Omarigliptin(MK-3102)，是一種強效且長效的口服用抗糖尿病藥，是一類二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，由美國默沙東公司研發，用于Ⅱ型糖尿病的治療。奧格列汀臨床使用不改變體重、不引起低血糖該藥物致力于使得Ⅱ型糖尿病患者能夠將用藥頻率降低到一周一次。該藥物通過抑制DPP-Ⅳ來提升腸降血糖素水平(GLP-1和GIP)，從而抑制胰高血糖素釋放，使得胰島素分泌增加，減緩胃排空，降低血糖水平。

奧格列汀等DPP-Ⅳ抑制劑在糖尿病的治療中廣泛的被關注，因此開發各種高效的DPP-Ⅳ抑制劑成為制藥工業重要的研究課題。

發明內容

本發明的發明人通過對二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑奧格列汀進行結構修飾得到一系列結構新穎且具有非常好的降血糖作用的化合物。

本發明具體技術方案如下：

本發明提供一種二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑化合物，結構如式Ⅰ所示：

或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或晶體，其中，

R選自氫、鹵素、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氨基、硝基、氰基、C₁-C₄烷酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₁-C₄烷酰基；

n＝0-2；

X為O、S或NH；