[發明專利]一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法

有效

• 申請號: 201810360790.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108558838B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 王賀祥
• 申請（專利權）人: 蘇州凌科特新材料有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 北京匯智勝知識產權代理事務所(普通合伙) 11346
• 代理人: 魏秀莉

本發明提供了一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法，包括以下步驟：（1）以甲苯為溶劑，加入5?溴?4?甲基?1H?吲哚、催化劑1和3,4?二氫吡喃升溫反應；（2）停止反應，降至室溫，加入碳酸氫鈉水溶液攪拌，靜置分層，取有機相，濃縮有機相；（3）將濃縮有機相、二甲基甲酰胺混合，加入碳酸鉀，水泵真空抽充氮氣置換3次；（4）氮氣流保護下加入催化劑2，再加助催化劑；（5）導入1?丁炔氣體反應即得。本方法采用丁炔為原料，代替現有技術中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等價格昂貴的原料，并且一步反應即可完成，大大節約了生產成本。且本發明中僅一步就完成了上述反應，且所得產品純度高，產品發生異構化很低。

技術領域

本發明涉及有機藥物中間體領域，具體涉及一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法。

背景技術

雌激素受體（ER）是配體激活的轉錄調節蛋白，它通過與內源性雌激素的相互作用介導多種生物效應的誘導。內源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已發現ER具有兩種同種型：ER-α和ER-β。

雌激素和雌激素受體與諸多疾病或病狀有關，例如乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮癌以及其它疾病或病狀。

下式5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚是雌激素調節劑的一種關鍵中間體。

專利WO2012037410A2公開了一種5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚的制備方法如下：

但是其步驟繁瑣，還需要柱層析等多種復雜的后處理，原料價格昂貴，成本高，不適合工業生產。

發明內容

要解決的技術問題：本發明的目的是提供一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法，采用丁炔為原料，代替現有技術中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等價格昂貴的原料，并且一步反應即可完成，大大節約了生產成本。且本發明中僅一步就完成了上述反應，且所得產品純度高，產品發生異構化很低。

技術方案：一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法，包括以下步驟：

（1）常溫下，向反應釜中真空抽入甲苯，加入5-溴-4-甲基-1H-吲哚和催化劑1，向滴加罐中真空抽入3,4-二氫吡喃，將反應釜升溫至75-80℃，開始滴加3,4-二氫吡喃，控制溫度為75-80℃，滴加3-8 h；

（2）停止反應，降至室溫，加入質量濃度為1-50%碳酸氫鈉水溶液，攪拌0.1-3h，靜置分層，取有機相，向水相中加入甲苯，攪拌0.5h，靜置分層，取有機相，合并二次得到的有機相，水洗滌，分層，濃縮有機相，即5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；

（3）常溫下，向反應釜中真空抽入上述5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入二甲基甲酰胺，加入碳酸鉀，水泵真空抽充氮氣置換3次，P-0.09 MPa，5-10 min/次；

（4）氮氣流保護下加入催化劑2，再加助催化劑，水泵真空抽充氮氣置換3次，P-0.09 MPa，5-10 min/次，最后一次用氮氣導入至壓力0.01Mpa；

（5）導入1-丁炔氣體，壓力升至0.05 Mpa不下降，升溫至90℃，壓力維持在0.01-0.1Mpa之間1-20h，反應即得雌激素受體調節劑中間體5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。

進一步優選的，所述催化劑1為路易斯酸。

進一步優選的：所述催化劑1為對甲苯磺酸或其一水合物、甲磺酸、氯化鋁、氯化鐵或三氟甲磺酸。