[發明專利]一種雌激素受體調節劑中間體的生產方法有效
| 申請號： | 201810360790.2 | 申請日： | 2018-04-20 |
| 公開（公告）號： | CN108558838B | 公開（公告）日： | 2021-04-20 |
| 發明（設計）人： | 王賀祥 | 申請（專利權）人： | 蘇州凌科特新材料有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/04 | 分類號： | C07D405/04 |
| 代理公司： | 北京匯智勝知識產權代理事務所(普通合伙) 11346 | 代理人： | 魏秀莉 |
| 地址： | 215000 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 雌激素 受體 調節劑 中間體 生產 方法 | ||
1.一種適合放大生產的雌激素受體調節劑中間體的生產方法，成分按重量份計，包括以下步驟：
（1）常溫下，向3000L反應釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg對甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氫吡喃，將反應釜升溫至75℃，開始滴加3,4-二氫吡喃，控制溫度為75℃，滴加8 h；
（2）停止反應，降至室溫，加入質量濃度5%碳酸氫鈉水溶液，攪拌2h，靜置分層，取有機相，向水相中加入甲苯，攪拌0.5h，靜置分層，取有機相，合并二次得到的有機相，水洗滌，分層，濃縮有機相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅膠過濾，再用甲苯淋洗硅膠，濾液減壓蒸餾得純化后的5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，產品純度：97%，異構體占比1.2%，產率98%；
（4）常溫下，向2000L反應釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸鉀，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮氣流保護下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亞銅，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮氣導入至壓力0.01Mpa；
（6）導入150kg 1-丁炔氣體，壓力升至0.05 Mpa不下降，升溫至90℃，壓力維持在0.01-0.1Mpa之間，反應8h，反應即得雌激素受體調節劑中間體5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
2.一種適合放大生產的雌激素受體調節劑中間體的生產方法，成分按重量份計，包括以下步驟：
（1）常溫下，向3000L反應釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg對甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氫吡喃，將反應釜升溫至75℃，開始滴加3,4-二氫吡喃，控制溫度為75℃，滴加8 h；
（2）停止反應，降至室溫，加入質量濃度5%碳酸氫鈉水溶液，攪拌3h，靜置分層，取有機相，向水相中加入甲苯，攪拌0.5h，靜置分層，取有機相，合并二次得到的有機相，水洗滌，分層，濃縮有機相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅膠過濾，再用甲苯淋洗硅膠，濾液減壓蒸餾得純化后的5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，產品純度：97%，異構體占比1.2%，產率98%；
（4）常溫下，向2000L反應釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸鉀，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮氣流保護下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亞銅，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮氣導入至壓力0.01Mpa；
（6）導入75kg 1-丁炔氣體，壓力升至0.05 Mpa不下降，升溫至90℃，壓力維持在0.01-0.1Mpa之間，反應8h，即得雌激素受體調節劑中間體5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
3.一種適合放大生產的雌激素受體調節劑中間體的生產方法，成分按重量份計，包括以下步驟：
（1）常溫下，向3000L反應釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg對甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氫吡喃，將反應釜升溫至75℃，開始滴加3,4-二氫吡喃，控制溫度為75℃，滴加8 h；
（2）停止反應，降至室溫，加入質量濃度5%碳酸氫鈉水溶液，攪拌2h，靜置分層，取有機相，向水相中加入甲苯，攪拌0.5h，靜置分層，取有機相，合并二次得到的有機相，水洗滌，分層，濃縮有機相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅膠過濾，再用甲苯淋洗硅膠，濾液減壓蒸餾得純化后的5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，產品純度：97%，異構體占比1.2%，產率98%；
（4）常溫下，向2000L反應釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸鉀，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮氣流保護下加入1.58kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亞銅，水泵真空抽充氮氣置換3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮氣導入至壓力0.01Mpa；
（6）導入75kg 1-丁炔氣體，壓力升至0.05 Mpa不下降，升溫至90℃，壓力維持在0.01-0.1Mpa之間，反應8h，即得雌激素受體調節劑中間體5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
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