[發明專利]一種泛昔洛韋中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810359997.8
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN110386935A
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 何亮;周艷婷
• 申請（專利權）人: 重慶常捷醫藥有限公司;重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40;C07D473/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種泛昔洛韋中間體的合成方法，采用新的合成路線制備泛昔洛韋中間體，減少還原劑的用量，提高反應的選擇性，并革除昂貴試劑。新合成方法提高了泛昔洛韋中間體的收率，降低了泛昔洛韋中間體的生產成本。

技術領域

本發明涉及一種泛昔洛韋中間體的合成方法。

背景技術

泛昔洛韋（Famciclovir）是由英國史克公司研制開發一種口服核苷類廣譜抗病毒藥物，于1993年在英國首次上市，用于治療帶狀皰疹和原發性生殖器皰疹。泛昔洛韋經口服后迅速轉化為有抗病毒活性的噴昔洛韋，后者對Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒有抑制作用。

泛昔洛韋的合成路線有多條，其中專利WO2007106561和文獻TetrahedronLetters ,Vol26，No.35，pp4265-4268,1985，以及文獻Synthetic Communications ,Vol34，No.4，pp.689-704, 2004中均報道過合成路線，如下：

。

該路線主要有以下缺點：

1）化合物1有三個酯鍵，還原劑氫化鋁鋰或硼氫化鈉用量大，還原成本高。

2）化合物2制備化合物3，需要選擇性的保護其中兩個羥基，選擇性偏低；專利WO2007106561（第68頁）報道產生大量異構體，如下式：

。

由于兩者結構相近，且為高沸點的液體，不易蒸餾分離。專利EP141927和上述文獻中報道的合成路線均需要采用柱層析純化，操作繁瑣，消耗大量有機溶劑，收率較低；因此按照這條路線生產泛昔洛韋的成本偏高。

3）化合物3制備化合物4需要用到試劑四溴化碳，該試劑用量大，價格昂貴，應用在工業生產是不經濟的。

專利WO2004007418對上述路線進行了改進，合成路線如下：

。

這條路線由化合物2制備化合物6時收率有所提高，然而化合物6制備化合物7時也存在選擇性開環的問題，會產生異構體，需要柱層析分離，操作繁復，收率偏低。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明人開發了一條新的泛昔洛韋中間體的合成路線，如下式：

。

本發明的起始原料為磷酰基乙酸三乙酯和1,3-二羥基丙酮，兩者經wittig-honer反應得到4-羥基-3-（羥甲基）-2-丁烯酸乙酯（化合物B）；化合物B與保護劑反應生成縮酮，得到（2,2-二甲基-1,3-二氧六環-5-亞基）乙酸乙酯（化合物C）；化合物C用還原劑還原得到5-（2-羥基乙亞基）-2，2-二甲基-1,3-二氧六環（化合物D）；化合物D用氯化亞砜氯代得到5-（2-氯乙亞基）-2，2-二甲基-1,3-二氧六環（化合物E）；化合物E與2-氨基-6-嘌呤縮合得到泛昔洛韋中間體2-氨基-6-氯-9-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧六環-5-基)乙亞基]嘌呤（化合物A）。

本發明的起始原料磷酰基乙酸三乙酯和1,3-二羥基丙酮均為市售的化工品，原料易得。化合物B分子結構中只含有一個酯鍵，還原劑用量顯著減少，生產成本降低。

將化合物B用保護劑保護制備化合物C時，由于只有兩個羥基，不會產生異構體，解決了參考文獻1-4中的反應選擇性問題。

步驟4采用廉價的氯化亞砜氯代，革除了昂貴的試劑四溴化碳。氯原子處于烯丙位，活性較高，與2-氨基-6-氯嘌呤反應的收率與溴代的化合物4相當。