[發明專利]一種醋酸可的松的制備方法

有效

• 申請號: 201810359532.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108373492B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 郭曦;劉年金;杜艷;趙百合
• 申請（專利權）人: 江蘇遠大仙樂藥業有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J21/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;胡建鋒

本發明公開了一種醋酸可的松的制備方法，包括以下步驟：在第一反應罐中，加入第一溶劑、第一酸溶液、水以及17α?羥基孕甾?4,9?二烯?3,20?二酮醋酸酯，攪拌均勻；在2?4℃的溫度下，分四次加入溴化劑，保溫反應2h，經薄層色譜分析，直至原料反應完全為止；用堿溶液調節pH7，再用第二酸溶液回調至6，減壓濃縮，直至第一溶劑濃縮完全為止，加入水，溫度冷卻至5℃，通過離心、清洗、甩干和干燥，得到甾體中間體醋酸可的松。該制備方法不使用含有重金屬離子的氧化劑和催化劑，使用的溶劑都可以回收套用，生產過程的廢水不含有重金屬離子，屬于環境友好型工藝，產物的收率和純度高，具有很好的工藝前景。

技術領域

本發明涉及藥物及其中間體的技術領域，具體涉及一種重要的甾體中間體醋酸可的松的制備方法，該中間體可作為起始原料，用于可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等系列甾體激素原料藥及相關衍生物的生產。

背景技術

甾體激素具有很強的抗感染、抗過敏、抗病毒和抗休克的藥理作用，是治療風濕、心血管、淋巴白血病、細胞性腦炎、皮膚病、抗腫瘤和搶救危重病人的重要用藥。從結構上分類，可以分為雄甾烷、雌甾烷和孕甾烷。其中潑尼松龍具有第三種母核結構，因此它屬于具有孕甾烷結構的腎上腺皮質激素類藥物。

醋酸可的松是一種重要的甾體化合物，不僅能直接用于臨床藥品的制備，還可作為中間體，用于可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等系列甾體激素原料藥的生產。因此，該產品具有廣闊的市場前景。

甾體激素在傳統工藝上用薯蕷皂素經開環、乙酰化、氧化、水解、消除、環氧化、氧化、上脫溴等反應制備，反應步驟多且繁瑣，整體收率不高。目前由于黃姜的價格上漲，皂素作為生產甾體激素的主要原料，價格上漲厲害，在甾體化合物價格不變的前提下，必須想辦法降低成本。

現有技術的合成路線中，中國專利CN103923145B、CN102964413B分別公開了一種通過甾醇發酵產物4-雄烯二酮(4AD)衍生物制備醋酸可的松的技術。4AD經過兩步合成和一步發酵得到11α，17α-二羥基黃體酮，再經過氧化，得到17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，最后經過簡單的上碘置換反應得到甾體中間體醋酸可的松。此工藝的整體路線成本低廉，被廣泛采用，但是17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮目前的車間工業化生產工藝中要使用含鉻金屬氧化物作為氧化劑，含錳化合物作為催化劑，因此產生的廢水中含有大量的Mn²⁺和Cr³⁺，給環境帶來污染以及廢水處理代價過高。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的甾體中間體醋酸可的松的合成路線，避免使用重金屬原料，從源頭上解決了廢水中含有大量重金屬離子的問題，解決上述現有技術問題中的一個或者多個。

甾體中間體A的制備方法，包括以下步驟：

α1、在第一反應罐中，加入第一溶劑、第一酸溶液、水以及17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，攪拌均勻；

α2、在2-4℃的溫度下，分四次加入溴化劑，保溫反應2h，經薄層色譜分析，直至原料反應完全為止；

α3、用堿溶液調節pH7，再用第二酸溶液回調至6，減壓濃縮，直至第一溶劑濃縮完全為止，加入水，溫度冷卻至5℃，通過離心、清洗、甩干和干燥，得到甾體中間體A，其中甾體中間體A的化學名稱為9-溴-11β，17α-二羥基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯，其結構式如下：

其中，原料17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯的結構式如下：

在一些實施方式中，第一酸溶液為高氯酸，第二酸溶液為冰醋酸。優選的，高氯酸的濃度為70％。

在一些實施方式中，溴化劑為二溴海因或N-溴代丁二酰亞胺。