[發明專利]一種醋酸可的松的制備方法

有效

• 申請號: 201810359532.2
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108373492B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 郭曦;劉年金;杜艷;趙百合
• 申請（專利權）人: 江蘇遠大仙樂藥業有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J21/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;胡建鋒

1.醋酸可的松的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

α1、在第一反應罐中，加入15-25體積份數的第一溶劑、0.04-0.08體積分數的第一酸溶液、1-3體積份數的水以及0.8-1.2質量份數的17α-羥基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，攪拌均勻；

α2、在2-4℃的溫度下，分2-4次加入0.4-0.6質量份數的溴化劑，保溫反應1-3h，經薄層色譜分析，直至原料反應完全為止；

α3、用堿溶液調節pH7，再用第二酸溶液回調至5.5-6.5，減壓濃縮，直至第一溶劑濃縮完全為止，加入20-30體積份數的水，溫度冷卻至0-5℃，通過離心、清洗、甩干和干燥，得到所述甾體中間體，所述甾體中間體A的結構式如下：

β1、按照前述方法制得所述的甾體中間體A；

β2、在第二反應罐中加入7-10體積份數的第二溶劑、1-3體積份數的脫溴化氫溶劑、2-5體積份數的羰基保護溶劑，通入氮氣，攪拌時加入1-2質量份數的甾體中間體A，升溫，在70-80℃回流，保溫4-6h，經過薄層色譜分析，直至所述甾體中間體A反應完全為止；

β3、降溫至45-55℃，減壓濃縮，直至溶劑濃縮完全為止，加入水稀釋，攪拌冷卻至0-5℃左右，通過抽濾、水洗、烘干，得到甾體中間體B，所述甾體中間體B的結構式如下：

γ1、按照前述制備方法制得所述甾體中間體B；

γ2、在第三反應罐中加入20-30體積份數的丙酮，攪拌下加入0.001-0.010體積份數的濃度為98％的硫酸，通入氮氣，攪拌下加入所述1-1.5質量份數甾體中間體B，升溫，在28-32℃時保溫反應15-20h，經過薄層色譜分析，直至甾體中間體B反應完全；

γ3、降溫至20℃以下，用濃度為8-12％的碳酸氫鈉水溶液調節pH至5.5-6.5，減壓濃縮，直至溶劑濃縮完全為止，加入水稀釋，攪拌冷卻至0-5℃，通過離心、水洗、甩干、干燥，得到所述甾體中間體C，即醋酸可的松。

2.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述第一酸溶液為高氯酸，所述第二酸溶液為冰醋酸。

3.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述溴化劑為二溴海因或N-溴代丁二酰亞胺。

4.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑為丙酮。

5.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述堿溶液為亞硫酸氫鈉。

6.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為醋酸乙酯。

7.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述脫溴化氫溶劑為原甲酸三甲酯。

8.根據權利要求1所述的醋酸可的松的制備方法，其特征在于，所述羰基保護溶劑為乙二醇或乙醚。