[發(fā)明專利]溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物及其合成方法和水凝膠體系

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810358439.X
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108484904B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝建原;陳照明;祝紅玉;劉鈺;葉友全
• 申請（專利權(quán)）人: 電子科技大學(xué)
• 主分類號: C08G69/40
• 分類號: C08G69/40;C08J3/075;A61K47/34;C08L77/00
• 代理公司: 成都虹盛匯泉專利代理有限公司 51268
• 代理人: 王偉

本發(fā)明公開了一種溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物及其合成方法和水凝膠體系，是以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段、以聚谷氨酸為陰離子性鏈段、以聚纈氨酸為疏水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇?聚(谷氨酸?r?纈氨酸)多肽無規(guī)共聚物，其中，聚谷氨酸鏈段的含量是6.5～30.5wt％，聚纈氨酸的含量是23.2～44.1wt％，聚乙二醇單甲醚的含量是46.5～49.5wt％。本發(fā)明提供的肽無規(guī)共聚物及其合成方法，制備過程簡單，可操作性強(qiáng)，所提供的溫度/pH雙敏感水凝膠體系具有良好的生物相容性、可生物降解性和可注射性，在生物材料領(lǐng)域具有較大應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于刺激響應(yīng)生物可降解材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物及其合成方法和水凝膠體系。

背景技術(shù)

刺激響應(yīng)聚合物也稱為“智能”聚合物，可以響應(yīng)環(huán)境刺激(如溫度、pH值、離子強(qiáng)度、光、生物分子等)而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)或物理性質(zhì)變化。在所有刺激響應(yīng)性聚合物中，聚氨基酸由于其生物相容性和生物可降解性而具有特殊的應(yīng)用價(jià)值。

水凝膠是通過化學(xué)或物理交聯(lián)形成的三維親水或兩親性聚合物網(wǎng)絡(luò)，具有一定的物理剛性，可以由天然的高分子或合成的聚合物制得。水凝膠的高含水量、可控的尺寸形態(tài)、可控的機(jī)械性能以及多來源所提供的化學(xué)多樣性為其在組織工程和藥物控制釋放等領(lǐng)域提供了誘人的應(yīng)用前景。

近十年來，溫敏性水凝膠作為可注射使用的活性組分儲(chǔ)存體系而備受矚目。Jeong等合成了聚乙二醇-b-聚(L-丙氨酸-co-L-苯丙氨酸))PEG-b-PAla-co-PLPhe)共聚物(Journal of Controlled Release，2009，137(1)：25-30)，其水凝膠在PBS中可以穩(wěn)定存在，當(dāng)皮下注射到小鼠體內(nèi)后而在隨后的16天內(nèi)釋放曲線是一條擴(kuò)散控制釋放曲線。將含有胰島素的聚合物溶液皮下注射到糖尿病小鼠體內(nèi)后，在18天內(nèi)保持顯著的降血糖作用。

人體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，刺激因素多，在溫敏性聚氨基酸水凝膠的基礎(chǔ)上進(jìn)一步引入其它刺激響應(yīng)因素構(gòu)建具有雙重響應(yīng)功能的水凝膠材料更能滿足水凝膠在實(shí)際應(yīng)用中的要求。許多氨基酸由于R基團(tuán)帶有羧基或者氨基，可以對pH的變化產(chǎn)生響應(yīng)，而人體環(huán)境之中就有pH的變化，如正常血液pH為7.4，而腫瘤部分pH偏低為6.8，腫瘤細(xì)胞內(nèi)部更低為6.2，所以pH敏感材料能夠在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)刺激響應(yīng)。制備溫度/pH雙敏感多肽水凝膠材料對于藥物裝載、靶向釋藥等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是基于以聚乙二醇單甲醚為溫敏性鏈段、以聚谷氨酸為pH敏感性鏈段、以聚纈氨酸為疏水性鏈段，提供一種溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物及其合成方法和水凝膠體系。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物，該共聚物是以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段、以聚谷氨酸為陰離子性鏈段、以聚纈氨酸為疏水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚(谷氨酸-r-纈氨酸)多肽無規(guī)共聚物，其中，聚谷氨酸鏈段的含量是6.5～30.5wt％，聚纈氨酸的含量是23.2～44.1wt％，聚乙二醇單甲醚的含量是46.5～49.5wt％。

進(jìn)一步的，所述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為1000。

一種上述溫度/pH雙敏感多肽無規(guī)共聚物的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

S1：按比例稱取以下材料：

引發(fā)劑：端氨基聚乙二醇單甲醚，1g；

溶劑：引發(fā)劑：端氨基聚乙二醇單甲醚1g；

溶劑：三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑6ml，三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺體積比為2：1；

反應(yīng)原料：N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體0.72～1.29g，N-羧基-α-氨基-L-芐基谷氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體0.26～1.32g；