[發(fā)明專利]一種吡喹酮的新工藝方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810357800.7
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108314683A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 華俊國;劉雙喜;祝俊;黃科學(xué);李勇成;李斌;趙士魁;許劉華;燕智岳
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇誠信藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種吡喹酮的新工藝方法，包括如下步驟：1）在反應(yīng)容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入丙酮水混合溶劑；2）攪拌下升溫至完全溶解，加入活性炭，保溫脫色30分鐘；3）保溫結(jié)束，壓濾，濾液抽至析晶釜中，在30?35℃再加入水、液堿，保溫攪拌2小時，然后冷卻至20?25℃，保溫攪拌1.0小時，10?15℃攪拌1.0小時；4）冷卻至溫度0?5℃，保溫析晶2.0小時；5）離心，用冰丙酮混合溶劑漂洗，得到吡喹酮濕品。本發(fā)明工藝適用于吡喹酮制備過程中去除及控制RRT0.76雜質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明技術(shù)涉及醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

吡喹酮為廣譜抗寄生蟲病藥物，對人體主要血吸蟲病都非常有效，自1980年在德國率先上市后，很快就成為世界上治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的首選藥物；目前，它已成為世界上應(yīng)用最為廣泛的抗寄生蟲病藥物；長期以來，德國拜耳公司的老工藝生產(chǎn)制備吡喹酮，該工藝步驟較長，有7-8步反應(yīng)，收率較低，僅為15%左右；生產(chǎn)中要用到氰化物、環(huán)己甲酰氯等劇毒品和高污染物，毒性大；生產(chǎn)為高壓加氫操作，危險性大，易發(fā)生事故；而且，三廢排放量大，環(huán)保治理費用高；現(xiàn)有技術(shù)以β-苯乙胺、氨基乙酰鹵鹽酸鹽、鹵代乙醛縮醇等為原料，經(jīng)縮合、環(huán)化、酰化合成吡喹酮，但該方法中主要原料氨基乙酰鹵鹽酸鹽極不穩(wěn)定，實際操作中較難獲得；氯乙醛縮二甲醇反應(yīng)活性較大，會引起較多副反應(yīng)，這些都不利于工業(yè)化生產(chǎn)；申請?zhí)枮镃N201310675707.8 的專利公開了一種制備吡喹酮的方法，采用一鍋法（one-pot reaction，一鍋法反應(yīng)中的多步反應(yīng)可以從相對簡單易得的原料出發(fā)，不經(jīng)中間體的分離，直接獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子。這樣的反應(yīng)顯然經(jīng)濟上和環(huán)境友好上較為有利）來制備吡喹酮，其中公開了析晶溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酮中的一種。采用該工藝方法制備，會產(chǎn)生較高含量的RRT0.76（RRT為Relative RetentionTime的縮寫，相對保留時間，0.76代表液相色譜檢測該雜質(zhì)在主峰的相對保留時間的0.76倍出峰位置）雜質(zhì)，影響吡喹酮產(chǎn)品的品質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開一種能有效去除吡喹酮RRT0.76雜質(zhì)的工藝方法。

技術(shù)方案:一種吡喹酮精制的新工藝方法，包括如下步驟：1）在反應(yīng)容器中依次加入吡喹酮粗品，再加入丙酮水混合溶劑；2）攪拌下升溫至完全溶解，加入活性炭，保溫脫色30分鐘；3）保溫結(jié)束，壓濾，濾液抽至析晶釜中，在30-35℃再加入水、液堿，保溫攪拌2小時，然后冷卻至20-25℃，保溫攪拌1.0小時，10-15℃攪拌1.0小時；4）冷卻至溫度0-5℃，保溫析晶2.0小時；5）離心，用冰丙酮混合溶劑漂洗，得到吡喹酮濕品；6）將上述得到的吡喹酮的濕品，整粒至粉末狀，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，加入4倍量的飲用水，在室溫下攪拌3小時后，抽濾至干；7）抽濾結(jié)束后，再次整粒至粉狀，在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中干燥6小時。

作為優(yōu)選，所述步驟1）丙酮和水的加入量為吡喹酮粗品體積總量的3倍。

作為優(yōu)選，所述步驟2）中的溫度范圍為40-50℃。

作為優(yōu)選，所述的步驟3）中加入水的體積總量為吡喹酮總量的1倍。

作為優(yōu)選，所述的步驟3）中加入液堿，控制PH在6.5-7.5。

作為優(yōu)選，步驟1）中所述的丙酮水混合溶劑，丙酮與水的體積比例為3:0.1-3:3。

作為優(yōu)選，步驟6）中加入的水的體積量為吡喹酮濕品體積總量的4倍。

有益的效果：現(xiàn)有技術(shù)采用丙酮精制工藝，溶解溫度為55-65℃，溫度高，時間長，會導(dǎo)致產(chǎn)品中的RRT0.76雜質(zhì)偏高，采用丙酮和水的混合溶劑精制吡喹酮，通過水的加入使得BKT溶解溫度降低至40-50℃，且通過調(diào)節(jié)PH值在7.0，可以將RRT0.76雜質(zhì)去除。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明技術(shù)作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實例。