[發(fā)明專利]一種(R)-吡喹酮中間體及(R)-吡喹酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810355575.3
• 申請日: 2018-04-19
• 公開（公告）號: CN108358916B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞靜波;何召婷;江漁;彭剛;蘇為科
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D217/14
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發(fā)明涉及一種(R)?吡喹酮中間體及(R)?吡喹酮的制備方法。所述方法為以二氫異喹啉與硝基甲烷為原料，在手性催化劑、堿及助磨劑的作用下，以1～4顆直徑為8～14mm的不銹鋼研磨球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)，于密閉研磨罐中反應(yīng)20～60分鐘，加入氯乙酰氯，繼續(xù)反應(yīng)5～30分鐘；反應(yīng)結(jié)束后混合物經(jīng)石油醚和乙酸乙酯淋洗，重結(jié)晶得到(R)?吡喹酮中間體；中間體經(jīng)鐵催化還原得(R)?1?氨甲基?2?氯乙?；臍洚愢?，其與環(huán)己甲酰氯在堿及助磨劑的作用下，以1～6顆直徑為6～14mm的不銹鋼研磨球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)，于密閉研磨罐中進(jìn)行酰胺化?環(huán)合反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后混合物直接經(jīng)柱層析分離純化得到(R)?吡喹酮。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、操作簡便、污染少、產(chǎn)品收率高、對映選擇性好，具有較好推廣應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物及中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種無溶劑機(jī)械球磨條件下的(R)-吡喹酮中間體及(R)-吡喹酮的制備方法。

背景技術(shù)

吡喹酮又名環(huán)吡異喹酮，為廣譜抗寄生蟲病用藥，因其療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便等特點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。吡喹酮藥物一般是以消旋體的形式給藥，其中(R)-吡喹酮是有效殺蟲成分，而(S)-吡喹酮為無效成分，具有苦味和一定的副作用。盡管世界衛(wèi)生組織呼吁使用(R)-型體給藥，并將優(yōu)先生產(chǎn)(R)-吡喹酮列在其2008–2013戰(zhàn)略計(jì)劃中，但多年來(R)-吡喹酮化學(xué)合成收率低、成本高、三廢排放量大等工藝難題一直未能有效解決。迄今，(R)-吡喹酮的文獻(xiàn)報道方法主要有酶催化水解法，手性拆分法及不對稱合成法三類，具體如下：

1)酶催化水解法

利用喹啉衍生物或二氫異喹啉衍生物為原料，在腈基水解酶，D-氨基酸氧化酶，或脂肪酶/蛋白酶等酶的水解作用下高選擇性的得到(R)-吡喹酮中間體，后經(jīng)還原、(胺化)、酰化、環(huán)合等操作制得(R)-旋吡喹酮。如文獻(xiàn)：CN:104557911A，CN:103160562A，CN:103333942A，US:9139859B2，CN:103333931A等。

式1腈基水解酶催化法制備(R)-吡喹酮

式2 _D-氨基酸氧化酶催化法制備(R)-吡喹酮

式3脂肪酶/蛋白酶催化法制備(R)-吡喹酮

腈基水解酶催化法制備(R)-吡喹酮工藝需要使用氰化鈉劇毒試劑；D-氨基酸氧化酶催化法制備(R)-吡喹酮工藝，雖然能夠獲得高對映選擇性的產(chǎn)品，但反應(yīng)步驟長，總收率低，且需使用水合肼類毒性物質(zhì)及鄰苯二甲酰亞胺試劑，反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性較低；脂肪酶/蛋白酶催化法制備(R)-吡喹酮工藝，總產(chǎn)率較高，但反應(yīng)條件苛刻，且需使用大量環(huán)境不友好的二氯亞砜試劑，限制其在工業(yè)化生產(chǎn)上的應(yīng)用。

2)手性拆分法

利用二苯甲?；剖?、酒石酸、S-萘普生等手性拆分試劑對消旋吡喹酮中間體D、E、F進(jìn)行拆分得到對應(yīng)的R-型吡喹酮中間體，經(jīng)后續(xù)?；?、環(huán)合反應(yīng)得到(R)-吡喹酮。如文獻(xiàn)：化學(xué)試劑，2016，38(12)，1153-1156；CN:105753865A，Tetrahedron:Asymmetry,2014,25:133-140，WO2016/0878765A1，Org.Biomol.Chem.,2013,11:4921-4924等。

式4手性拆分吡喹酮中間體D制備(R)-吡喹酮

式5手性拆分吡喹酮中間體E制備(R)-吡喹酮

式6手性拆分吡喹酮中間體F制備(R)-吡喹酮