[發(fā)明專(zhuān)利]一種(R)-吡喹酮中間體及(R)-吡喹酮的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810355575.3
• 申請(qǐng)日: 2018-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108358916B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞靜波;何召婷;江漁;彭剛;蘇為科
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;C07D217/14
• 代理公司: 杭州浙科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于以二氫異喹啉與硝基甲烷為原料，在手性催化劑、堿及助磨劑的作用下，以1～4顆直徑為8～14mm的不銹鋼研磨球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)，于密閉研磨罐中，以10～30Hz的研磨頻率下室溫下反應(yīng)20～60分鐘，隨后加入氯乙酰氯，在同一研磨頻率下繼續(xù)反應(yīng)5～30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物經(jīng)體積比為6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，再重結(jié)晶得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉，其反應(yīng)方程式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于手性催化劑的投料物質(zhì)的量為二氫異喹啉的5％～30％，優(yōu)選為8％～25％，手性催化劑為式(L1)所示的硫脲類(lèi)催化劑、式(L2)所示的奎寧-硫脲類(lèi)雙功能催化劑、式(L3)所示的脯氨醇類(lèi)催化劑或式(L4)所示的S-1,1'-聯(lián)-2-萘酚催化劑的任意一種，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于二氫異喹啉、硝基甲烷與氯乙酰氯的投料物質(zhì)的量比為1：1～3.5：1～3，優(yōu)選為1：1.5～3：1～2.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于堿為三乙胺、二氮雜二環(huán)辛烷、叔丁胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或任意兩種物質(zhì)的量比為1:1的組合物；堿的投料物質(zhì)的量為二氫異喹啉的1～3倍，優(yōu)選為1.2～2.5倍。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于助磨劑為硅膠、中性氧化鋁，氯化鈉中的一種或任意兩種質(zhì)量比為1:1的組合物，助磨劑與二氫異喹啉的投料質(zhì)量比為4.8～5.0：1，優(yōu)選為4.9：1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(R)-吡喹酮中間體(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的制備方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇或正丁醇中的一種，重結(jié)晶溶劑體積與(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉粗品質(zhì)量比為8.9～25.7：1；重結(jié)晶溫度為40～80℃。

7.一種以權(quán)利要求1所述的(R)-吡喹酮中間體制備(R)-吡喹酮的方法，其特征在于包括如下步驟：將(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉經(jīng)鐵催化還原制備(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉，再將(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉與環(huán)己甲酰氯在堿及助磨劑的作用下，以1～6顆直徑為6～14mm的不銹鋼研磨球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)，于密閉研磨罐中，在10～30Hz研磨頻率下室溫經(jīng)酰胺化-環(huán)合反應(yīng)10～60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后混合物直接經(jīng)柱層析分離純化得到(R)-吡喹酮，柱層析溶劑為體積比為2：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，其反應(yīng)方程式如下：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于環(huán)己甲酰氯與(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的物質(zhì)的量比為1～3：1，優(yōu)選為1.2～3：1。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于堿選自三乙胺、二氮雜二環(huán)辛烷、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或任意兩種物質(zhì)的量比為1:1的組合物，優(yōu)選為三乙胺或氫氧化鈉；堿與(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的投料物質(zhì)的量比為1～3：1，優(yōu)選為1.5～3：1。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于助磨劑為硅膠、中性氧化鋁及氯化鈉中的一種，優(yōu)選為硅膠，助磨劑與(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉的投料質(zhì)量比為1：2.5～2.7，優(yōu)選為1：2.68。