[發(fā)明專利]一種2,4,6-三碘間苯二酚的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810353401.3
• 申請(qǐng)日: 2018-04-19
• 公開（公告）號(hào): CN108658733B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧小焱;吳孝蘭;凌芳;劉征宙;郭建國
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司
• 主分類號(hào): C07C37/62
• 分類號(hào): C07C37/62;C07C39/24
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 高姍

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種2,4,6?三碘間苯二酚的制備方法，即在硫酸甲醇溶液中，以間二苯酚為底物，碘化鉀為碘代試劑，滴加過氧化氫水溶液，過氧化氫氧化碘化鉀生成的高活性、新生原子態(tài)碘和間苯二酚反應(yīng)生成產(chǎn)品；副產(chǎn)物為水和無機(jī)鹽。本發(fā)明合成碘代酚的方法為氧化碘代工藝，過程中生成的高活性的碘化劑?氯化碘即時(shí)生成、即時(shí)碘代消耗，反應(yīng)副產(chǎn)物為水和硫酸鉀；反應(yīng)綠色、高效、安全可控。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體領(lǐng)域?yàn)橐环N碘代酚的制備方法。

背景技術(shù)

碘代酚為2,4,6-三碘代間苯二酚(2,4,6-Triiodoresorcine)，呈白色細(xì)針狀結(jié)晶，最早由前蘇聯(lián)化學(xué)藥物研究中心制得，后來引起許多其他國家研究者的興趣，產(chǎn)生了大量的研究工作。碘代粉對(duì)皰疹病毒、小芽孢菌、白色念球菌、金黃色葡萄球菌和白喉棒狀桿菌均有很好的抑制作用，是一種廣譜、抗病毒藥。許多疾病往往由微生物所誘發(fā)，并且伴隨著病毒性和霉菌性感染，因此碘代酚的治療效果要優(yōu)于其他單一作用的藥物。

在治療過程中，碘代酚對(duì)皮膚無刺激性，毒性極低，而它的生產(chǎn)工藝反應(yīng)條件溫和、收率穩(wěn)定。現(xiàn)在碘代酚的生產(chǎn)也已經(jīng)形成一定規(guī)模的產(chǎn)業(yè)。除了最初的產(chǎn)品合成路線，國內(nèi)有的研究者為了改進(jìn)合成路線，也做了一些研究工作。

最早的碘代酚是在20世紀(jì)70年代，由前蘇聯(lián)化學(xué)藥物研究中心成功研制的。當(dāng)時(shí)是以鹽酸做催化劑，以氯化碘(ICI)做碘化劑直接和間二苯酚發(fā)生芳環(huán)上的碘化反應(yīng)。該反應(yīng)具有反化條件溫和和反應(yīng)迅速的特點(diǎn)。但是由于ICI不穩(wěn)定，極易分解，且價(jià)格貴，毒性較大，所以不適合在實(shí)驗(yàn)室中制備碘代酚。

李琦云等人(李琦云，曾昭鈞，劉巧云.碘代酚合成工藝條件考察.中國藥物化學(xué)雜志.1994,4)在碳酸氫鈉的存在下采用碘和碘化鉀直接碘代間苯二酚制備。其反應(yīng)原料便宜，毒性低，反應(yīng)條件易控制。實(shí)驗(yàn)方法為:

在三頸瓶中，加入碳酸氫鈉8.0g，間苯二酚3.0g，加水150mL溶解，攪拌下滴加碘和碘化鉀的水溶液，控制水的溫度在9～11℃。滴畢，靜止1h，過濾，水洗濾餅，50℃干燥濾餅，以四氯化碳重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色針狀結(jié)晶，幵燥后得晶體9.4g，收率為70％。

在間苯二酚上進(jìn)行碘化反應(yīng)可采用氯化碘(ICl)、二氯-碘化卞基三甲銨(BTMA-ICl₂)和KI₃(I₂-KI)為碘化試劑。前二種試劑均有缺點(diǎn)，李毅群(李毅群.外用抗病毒藥碘代酚的改進(jìn)制備.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.1998,8)以廉價(jià)的CaCO₃、NaI替代李琦云等人反應(yīng)中的NaHCO₃和KI進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果較滿意，收率提高約13％。其反應(yīng)內(nèi)容為：

在反應(yīng)瓶中加入間苯二酚(3g，0.027mol)，加水(150ml)溶解，于室溫加入CaCO₃(8g，0.080mol)，電磁攪拌下再滴加由I₂(20g，0.078mol)和NaI(40g,0.27mol)配成的NaI₃(I₂-NaI)水溶液(110ml)。約1.5h滴畢，繼續(xù)攪拌至無氣體放出(約需0.5h)。用乙醚(100mL×2)提取，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥，過濾，回收乙醚，得粗品，經(jīng)CCl₄結(jié)晶一次，得白色針狀晶體(7.17g，54.5％)。

徐文方，劉寶鍵等(徐文方，劉寶鍵.廣譜抗病毒新藥碘代酚的合成研究.齊魯藥事.1987,1)設(shè)計(jì)了另外兩種碘化劑：碘、濃氨水與濃鹽酸和碘與醇鈉，分別在間苯二酚上進(jìn)行碘化反應(yīng)得到碘代酚。其反應(yīng)方法為：

(1)以碘、濃氨水與濃鹽酸做碘化劑

在室溫下，向16ml濃氨水(25％)中加入26克碘和8克碘化鉀的水溶液，攪拌15min。而后滴加濃鹽酸20mL(36％)，有白煙生成。滴畢，在攪拌下'滴加3g間苯二酚和6ml 0.6N稀鹽酸的溶液。室溫靜置1h，過濾,，無沉淀生成。