[發(fā)明專利]對(duì)CARS的抗腫瘤活性的毒性管理

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810348463.5
• 申請(qǐng)日: 2013-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN108379586A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·H·瓊;B·L·萊文;M·D·卡羅斯;S·格魯普
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賓夕法尼亞大學(xué)董事會(huì);費(fèi)城兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;丁秀云

本發(fā)明提供了用于治療患者中的癌癥的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括第一線治療，該第一線治療包括給予對(duì)其有需要的患者表達(dá)CAR的遺傳修飾的T細(xì)胞，其中CAR包括抗原結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域、共刺激信號(hào)傳遞區(qū)、和CD3ζ信號(hào)傳導(dǎo)域，并且監(jiān)測(cè)T細(xì)胞輸注后患者中的細(xì)胞因子水平，以根據(jù)患者中CAR T細(xì)胞的存在的結(jié)果，確定適合治療患者的第二線治療的類型。

本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2013年7月12日、申請(qǐng)?zhí)枮?01380037301.5(PCT/US2013/050267)、發(fā)明名稱為“對(duì)CARS的抗腫瘤活性的毒性管理”。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2012年7月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/671,482和2013年3月14日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/782,982的優(yōu)先權(quán)，各案通過引用以其全文并入于此。

發(fā)明背景

患有復(fù)發(fā)的并且化療難治的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的患者具有不良的預(yù)后，盡管使用了積極治療，例如異源造血干細(xì)胞移植(Barrett(巴雷特)等人，N Engl J Med(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)331:1253-8；Gokbuget(格克比蓋特)等人，2012，Blood(血液)120:2032-41)和雙特異性CD19抗體片段(Bargou(巴戈)等人，2008，Science(科學(xué))321:974-7)。已經(jīng)報(bào)道，在患有CLL和B細(xì)胞淋巴瘤的成年人中，靶向種系特異性抗原CD19和CD20的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞是有效的(Till(提爾)等人，2008，Blood(血液)112:2261-71；Kochenderfer(考琴德佛)等人，2010，Blood(血液)116:4099-102；Brentjens(布倫蒂安斯)等人，2011，Blood(血液)118:4817-28；Porter(波特)等人，2011，N Engl J Med(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，Science Translational Medicine(科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué))3:95ra73；Savoldo(薩沃爾托)等人，2011，J Clin Invest(臨床研究雜志)121:1822-5)。然而，仍未充分研究，CAR T細(xì)胞對(duì)ALL母細(xì)胞，一種具有更快速進(jìn)展的更不成熟的白血病的作用。

已經(jīng)報(bào)道，腫瘤溶解綜合征的延遲發(fā)作和細(xì)胞因子分泌，與有力的體內(nèi)嵌合抗原受體T細(xì)胞擴(kuò)張組合(Porter(波特)等人，2011，N Engl J Med(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，Science Translational Medicine(科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué))3:95ra73)。然而，仍未充分研究，細(xì)胞因子分泌的作用和與體內(nèi)嵌合抗原受體T細(xì)胞擴(kuò)張關(guān)聯(lián)的失調(diào)。

因此，在本領(lǐng)域中，對(duì)用于使用CAR治療癌癥并且解決CAR的毒性的組合物和方法存在迫切需要。本發(fā)明解決了這一需要。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了治療患有與提高的腫瘤抗原表達(dá)關(guān)聯(lián)的疾病、失調(diào)或病癥的患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括給予對(duì)其有需要的患者第一線治療和第二線治療，其中該第一線治療包括給予患者有效量的遺傳修飾以表達(dá)CAR的細(xì)胞，其中CAR包括抗原結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域、和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域。

在一個(gè)實(shí)施方式中，在給予第一線治療后，監(jiān)測(cè)患者中的細(xì)胞因子水平，以確定待給予至患者的第二線治療的適當(dāng)類型，并且給予對(duì)其有需要的患者適當(dāng)?shù)牡诙€治療。

在一個(gè)實(shí)施方式中，細(xì)胞因子水平的增加鑒定待給予至對(duì)其有需要的患者的細(xì)胞因子抑制治療的類型。