[發明專利]呋喃并[3;2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201810348249.X
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN108586471A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 劉新泳;康東偉;展鵬;方增軍;汪昭
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048;A61K31/519;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種呋喃并[3,2?d]嘧啶類HIV?1抑制劑及其制備方法和應用。所述化合物具有式I的結構。本發明還涉及含有式I結構化合物的藥物組合物。本發明還提供上述化合物以及含有一個或多個此類化合物的組合物在制備治療和預防人免疫缺陷病毒(HIV)藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域，具體涉及一種呋喃并[3,2-d]嘧啶類 HIV-1抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

艾滋病是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染并導致人體防御機能缺陷，而易于發生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征，是當今世界嚴重威脅人類生命健康的傳染性疾病，屬于“重大新藥創制”科技重大專項列出的10類嚴重危害我國人民健康的重大疾病之一。我國至今尚無一種具有自主知識產權的抗HIV藥物成功上市。因此，立足自主創新，研發具有自主知識產權的治療艾滋病的原創性藥物，為國民提供安全、有效和價廉的藥物，是我國醫藥發展的一項重大戰略。

HIV-1逆轉錄酶(RT)在病毒復制周期中發揮關鍵性的作用，是抗HIV-1藥物研發的重要靶標。作用于RT的抑制劑主要分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)。其中，NNRTIs由于其活性高、選擇性強、毒性低等諸多優點，是目前治療艾滋病高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)重要組成部分。但是NNRTIs在臨床治療中出現的耐藥性、毒副作用以及藥代動力學性質差等問題在限制了他們的臨床應用。因此，新型高效低毒、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動力學性質的新型NNRTIs的研發是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向之一。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑及其制備方法，本發明還提供上述化合物作為HIV-1抑制劑的活性篩選結果及其應用。

本發明的技術方案如下：

1.呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑

一種呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑，或其藥學上可接受的鹽，具有通式I所示的結構：

其中，

R為：CH₃、CN或者CH＝CHCN；

X為：O或者MH；

Ar為：苯基或吡啶基；或鹵素、SO₂NH₂、SO₂CH₃、CONH₂、NO₂、CN、NH₂、CF₃、 NHCH₃、OH、COOH、CH₂OH、CO₂Me、OCH₃、NHCOCH₃取代的苯基；取代基為鄰、間、對位單取代或多取代。

根據本發明優選的，呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑是下列化合物之一：

本發明中所述的“藥學上可接受的鹽”是指在可靠的醫藥評價范圍內，化合物的鹽類適于與人或較低等動物的組織相接觸而無不適當的毒性、刺激及過敏反應等，具有相當合理的收益與風險比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其預期的用途。包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽，在這里是可做預期的用途并與式I化合物的化學性質相容的。適宜的鹽的列表參見S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19頁。

2.呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑的制備方法