[發明專利]呋喃并[3;2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201810348249.X
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN108586471A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 劉新泳;康東偉;展鵬;方增軍;汪昭
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048;A61K31/519;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有通式I所示的結構：

其中，

R為：CH₃、CN或者CH＝CHCN；

X為：O或者MH；

Ar為：苯基或吡啶基；或鹵素、SO₂NH₂、SO₂CH₃、CONH₂、NO₂、CN、NH₂、CF₃、NHCH₃、OH、COOH、CH₂OH、CO₂Me、OCH₃、NHCOCH₃取代的苯基；取代基為鄰、間、對位單取代或多取代。

2.如權利要求1所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑，其特征在于，是下列化合物之一：

3.如權利要1所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑的制備方法，步驟包括：以2,4-二氯取代的呋喃并[3,2-d]嘧啶1為初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中與取代苯酚或苯胺經親核取代反應生成中間體2；然后中間體2與N-Boc-4-氨基哌啶經親核取代反應生成中間體3，進而在三氟乙酸中脫去Boc保護得到中間體4；最后4經與各種取代氯芐或溴芐的反應生成目標產物式I化合物；合成路線如下：

試劑及條件:(i)取代苯酚或苯胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，室溫；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，110℃；(iii)二氯甲烷，三氟乙酸，室溫；(iv)取代氯芐或溴芐，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，室溫；

X、R、Ar同權利要求1中通式I所示；

所述的取代苯酚或苯胺為：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚、均三甲基苯胺、2,6-二甲基-4-氰基苯胺、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺；

所述的取代氯芐或溴芐為：鄰氯氯芐、間氯氯芐、對氯氯芐、鄰溴溴芐、間溴溴芐、對溴溴芐、鄰氟氯芐、間氟氯芐、對氟氯芐、2,4-二氟溴芐、3,4-二氟溴芐、鄰氰基氯芐、間氰基氯芐、對氰基氯芐、鄰硝基氯芐、間硝基氯芐、對硝基氯芐、鄰甲氧基氯芐、間甲氧基氯芐、對甲氧基氯芐、對甲磺酰基溴芐、間甲磺酰基溴芐、鄰甲磺酰基溴芐、對磺酰胺基溴芐、間磺酰胺基溴芐、鄰磺酰胺基溴芐、對甲酰胺基溴芐、間甲酰胺基溴芐、鄰甲酰胺基溴芐、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。

4.如權利要1或2所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑在制備抗艾滋病藥物中的應用。

5.一種抗艾滋病藥物組合物，包括權利要1或2所述的呋喃并[3,2-d]嘧啶類HIV-1抑制劑和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。