[發明專利]一種琥珀酸索利那新原料藥合成工藝

在審

• 申請號: 201810342270.9
• 申請日: 2018-04-17
• 公開（公告）號: CN108329309A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 王建;張作芳;謝西平;朱宏林;陳源浩
• 申請（專利權）人: 江西博雅欣和制藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 李炳生

本發明公開了一種琥珀酸索利那新的原料藥合成工藝，分別以2?苯乙胺和3?奎寧酮鹽酸鹽為起始原料合成片段A、片段B，再發生縮合反應生成索利那新，再通過成鹽得到琥珀酸索利那新，其特征在于，采用直鏈烷烴類和水作反應溶劑，以堿金屬氫氧化物或其碳酸鹽、碳酸氫鹽作縛酸劑，苯乙胺與苯甲酰氯發生酰化反應生成不溶于反應溶劑的固體沉淀片段A的中間體1，后處理過程中直接進行過濾；片段A的異構體，采用二甲亞砜作溶劑，以堿金屬氫氧化物進行催化消旋，使副產物異構體能回收利用；片段B的第二步反應后處理，采用常規減壓蒸餾方法能得到高純度、高收率的3?乙酰氧基奎寧乙酸鹽，本發明提供了一種收率高，適宜工業化大生產、經濟環保的新合成工藝。

技術領域

本發明涉及一種新的琥珀酸索利那新原料藥合成工藝，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

琥珀酸索非那新(solifenacin succinate，見結構式I)，化學名為(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽，商品名為Vesicare，是日本Astellas(中文譯名：山之內)公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年8月首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥同步上市，2005年獲FDA許可在美國上市，2009年在中國上市，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。

索利那新游離堿是制備琥珀酸索利那新的重要中間體，N.Mealy等設計了索非那新的合成路線，但其中缺乏具體的實驗步驟，同時多篇外國專利具體報道了高純度制備索非那新及其鹽的方法，其中均直接用到了兩者重要的藥物中間體，即(S)-1-苯基-1,2,3,4一四氫異喹啉(片段A，見結構式II)和(R)-3-羥基奎寧醇(片段B，見結構式III)。因此，如何更好的以較低廉的成本，簡單易行的操作，高收率的得到目標化合物成為眾多化學家和生產技術人員的研究目標。

綜合己有的專利文獻，對(S)-1-苯基-1,2,3,4一四氫異喹啉(片段A，見結構式II)的合成大多采用了以下合成方法，即以2-苯乙胺與苯甲酰氯或苯甲酸反應，得到中間體1，然后在五氧化二磷和三氯氧磷的共同作用或多聚磷酸的作用下環合，得到中間體2，隨即用還原試劑堿金屬硼氫化物還原分子內的雙鍵得到中間體3，再用手性試劑進行拆分，得到S構型的中間體4，最后游離得到純的S構型目標化合物片段A，反應流程如下:

但現有文獻如索利那新的合成(武漢理工大學學報，2012，36(5):1095-1097)與琥珀酸索利那新的合成(中國醫藥工業雜志，2012，43(1):1-4)中第一步中間體1的合成均采用2-苯乙胺與苯甲酰氯在有機溶劑中進行反應，反應完成之后需經過分液、酸洗、水洗及干燥、濃縮、結晶等步驟，后處理操作繁瑣，導致實際反應收率不高。

片段A異構體消旋化研究在專利文獻中幾乎不見報道，只有文獻(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的轉化利用(科學技術與工程，2014，14(13)259-262)中闡述用高錳酸鉀氧化方法生成中間體2，再用硼氫化物還原得到片段A消旋體。此法操作同樣繁瑣，產生較多廢液廢渣，不適合“低污染、低排放”大生產要求。

綜合己有的專利文獻，對(R)-3-羥基奎寧醇(片段B，見結構式III)的合成大多采用了以下合成方法，即以3-奎寧酮鹽酸鹽用還原試劑堿金屬硼氫化物還原羰基得到中間體5，然后用乙酸酐進行?；玫街虚g體6，再用手性試劑進行拆分，得到R構型的中間體7，最后水解游離得到純的R構型目標化合物片段B，反應流程如下: